Особенности клеточного иммунитета медицинских работников в первую волну пандемии SARS-CoV-2-инфекции

• Борунова Анна Анатольевна
• Шоуа Эсма Константиновна
• Захарова Елена Николаевна
• Черткова Антонина Ивановна
• Кадагидзе Заира Григорьевна
• Шоуа Илона Беслановна
• Давыдова Татьяна Владимировна
• Кушлинский Николай Евгеньевич
• Бабкина Ирина Валентиновна
• Осипова Наталья Геннадьевна
• Тернавский Алексей Петрович
• Дорошев Игорь Анатольевич
• Кононец Павел Вячеславович
• Стилиди Иван Сократович
• Заботина Татьяна Николаевна

Резюме

Введение. Роль иммунной системы в клиническом течении новой коронавирусной инфекция 2019 г. (COVID-19) представляет большой интерес. Медицинские работники подвергаются большему риску инфицирования, чем население в целом.

Цели исследования - оценить постинфекционные отклонения в иммунной системе у переболевших медицинских работников, выявить точки уязвимости иммунитета, а также разработать соответствующие меры профилактики.

Материал и методы. С помощью мультипараметровой проточной цитометрии определяли показатели клеточного иммунитета у 170 медицинских работников ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России в период карантинных мероприятий (март-июль 2020 г.). Образцы сыворотки крови тестировали с помощью иммуноферментного анализа на наличие специфических IgG-антител к SARS-CoV-2.

Результаты. Наличие специфических анти-SARS-CoV-2-антител у перенесших инфекцию сотрудников выявлено только в 72 % (65/90) случаев. Высокий титр специфических анти-SARS-CoV-2-антител обнаружен у 17 % (14/80) сотрудников, не имевших клинических проявлений перенесенной коронавирусной инфекции. Не отмечено статистически значимых различий показателей клеточного иммунитета в группах переболевших и неболевших сотрудников с наличием специфических анти-SARS-CoV-2-антител или их отсутствием. Корреляционный анализ выявил слабую прямую статистически значимую зависимость между титром специфических анти-SARS-CoV-2-антител и уровнем CD4⁺CD25⁺CD127^--клеток и обратную зависимость с уровнем CD3⁺CD4⁺-клеток.

Заключение. Зафиксировано начало формирования коллективного иммунитета у обследованных медицинских работников в период первой волны пандемии вне зависимости от наличия/отсутствия клинических проявлений перенесенной коронавирусной инфекции, предшествующей исследованию, или специфических анти-SARS-CoV-2-антител.

Ключевые слова:клеточный иммунитет; проточная цитометрия; анти-SARS-CoV-2-антитела

Введение

Заболевание COVID-19 вызывается коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) и характеризуется синдромом общей интоксикации и поражением респираторного тракта [1]. Одним из опасных свойств коронавируса является способность поражать макрофаги, что приводит к блокаде иммунного ответа, а также способствует развитию острых и хронических процессов в структурах мозга, проявляющихся в виде менингоэнцефалитов и миелитов [2]. В случае эффективного функционирования иммунной системы инфекционный процесс может не сопровождаться развитием выраженных клинических симптомов, будучи локализованным, т. е. происходят инактивация возбудителя, восстановление нарушенных функций организма и выздоровление [3]. Стимулирование развития иммунного ответа при вирусных респираторных инфекциях по клеточному или гуморальному типу зависит от варианта активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов первого или второго типов. Выраженность клинических симптомов заболевания определяется степенью активности иммунных реакций [4]. Основное внимание в оценке противовирусного иммунитета при SARS-CoV-2-инфекции уделяется гуморальному иммунному ответу, а титр специфических анти-SARS-CoV-2-антител стал маркером эффективности вакцинации [5]. Однако наличие специфических антител у людей, не имевших никаких клинических признаков инфекции, и отсутствие антител у лиц, переболевших коронавирусной инфекцией (подтвержденной ПЦР-тестами), требует более широкого взгляда на иммунный ответ на вирусную инфекцию. Клеточный иммунный ответ сложнее и для понимания, и для тестирования, тем не менее в мире ведутся работы для создания анти-SARS-CoV-2-вакцин на основе клеток иммунной системы [6].

Медицинские работники подвергаются большему риску инфицирования, чем население в целом. Оценка постинфекционных отклонений в иммунной системе у переболевших сотрудников, выявление точек уязвимости иммунитета, а также разработка соответствующих мер профилактики является актуальным и перспективным направлением.

Материал и методы

Проведено одномоментное исследование показателей клеточного иммунитета у 170 медицинских работников ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России в период первой волны новой коронавирусной инфекции (март-май 2020 г.). Все сотрудники на момент исследования находились на рабочих местах, перенесшие инфекцию обследовались в период до 14 дней от момента выхода на работу (табл. 1). В качестве контроля использовалась база данных показателей клеточного иммунитета практически здоровых лиц (n = 186), собранная до пандемии (2010-2018 гг.) [7]. От участников исследования было получено добровольное информированное согласие.

Дизайн исследования

I этап - исследование в первую волну пандемии.

Корреляционный анализ показателей клеточного иммунитета и титра антител.

Сравнение групп переболевших и неболевших в зависимости от наличия/отсутствия специфических антител.

II этап - исследование типа "случай-контроль".

Сравнение полученных данных (по группам и в целом) с историческим контролем.

III этап - сравнение динамики показателей.

По двум точкам - первая волна и через 8-10 мес.

По трем точкам - предшествующее исследование за 1-2 года до пандемии, в первую волну и через 8-10 мес.

Проведенные исследования. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проводили методом проточной цитометрии с использованием FACS Calibur (BD, США). Для исследования лимфоцитов проводили 3-4-цветное окрашивание поверхностных и внутриклеточных структур моноклональными антителами CD45, CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD19, CD25, CD28, CD11b, CD127, HLA-Dr и Perforin, меченных различными флуорохромами (Beckman Coulter, США). Обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения Kaluza Analysis с использованием различных стратегий каскадного гейтирования клеток, количество событий в гейте ≥ 10 000. Определение титра специфических анти-SARS-CoV-2-IgG-антител в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием отечественных наборов Antigma-G (Generium, Россия).

Статистическая обработка. Статистический анализ проводили с использованием пакета статистических программ SPSS 17.0 (IBM SPSS Statistics). Использовали непараметрические статистические критерии (медиана, 1-й и 3-й квартили), так как для большинства показателей распределение отличалось от нормального (по критерию нормальности Шапиро-Уилка, в группах, где n ≤ 30, и по критерию Колмогорова-Смирнова при n ≥ 30). Различия между показателями в независимых группах оценивали с применением U-критерия Манна-Уитни, а различия в зависимых группах - W-критерия Вилкоксона. Корреляционная зависимость определялась с использованием ранговой корреляции Спирмена. Различие групп полагали статистически значимым при р < 0,05.

Результаты

На основании анамнеза и наличия специфических антител к SARS-CoV-2 обследованные медицинские работники были разделены на 4 группы:

1) переболевшие, имеющие специфические анти-SARS-CoV-2-антитела (COVID⁺AT⁺, n = 65);

2) переболевшие без антител (COVID⁺AT^-, n = 25);

3) не болевшие, но имеющие специфические антитела (COVID^-AT⁺, n = 14);

4) не болевшие без антител (COVID^-AT^-, n = 66).

Медработники, не болевшие, но имеющие антитела, в дальнейшем были причислены к лицам, переболевшим бессимптомно.

На I этапе исследования был проведен сравнительный анализ показателей клеточного иммунитета у переболевших и неболевших сотрудников. Единственным значимым критерием оказалась субпопуляция CD3⁺CD4⁺-клеток у переболевших лиц - их процентное содержание было ниже, чем у не болевших [41,7 % (36,5-45,8 %) против 44,2 % (39,5-48,7 %), U = 2825, Z = -1,94, р = 0,052].

Статистически значимые различия были выявлены при сравнении показателей сотрудников в группах переболевших с антителами и неболевших без антител (COVID⁺AT⁺- и COVID^-AT^--группы):

· снижение процентного содержания CD3⁺CD4⁺-Т-клеток [41,3 % (33,9-45,4 %) и 44,2 % (39,5-48,7 %), U = 1658, Z = -2,23, р = 0,025 соответственно];

· снижение процентного содержания активированных CD4⁺CD25⁺-лимфоцитов [16,1 % (12,8-19,1 %) и 18,4 % (14,0-23,1 %), U = 1714, Z = -1,98, р = 0,048 соответственно];

· снижение значения соотношения CD4/CD8 [1,1 (0,8-1,4) и 1,2 (1,1-1,5), U = 1653, Z = -2,27, р = 0,023 соответственно].

При обследовании неболевших сотрудников в группе с наличием специфических антител (COVID^-AT⁺) выявлено статистически значимо большее процентное содержание НК-клеток по сравнению с группой без антител (COVID^-AT^-): 16,6 % (14,0-22,3 %) и 12,8 % (10,6-19,0 %), U = 291, Z = -2,22, р = 0,026. Сравнительный анализ в других комбинациях групп не выявил значимых различий. Следует особо отметить - несмотря на различия, все средние показатели групп находятся в диапазоне нормальных значений.

Показатели общего анализа крови, касающиеся как лейкоцитов, так и лейкоцитарной формулы, у всех исследуемых групп были в пределах нормы и не имели статистически значимых различий.

Был проведен анализ парной корреляции показателей клеточного иммунитета и титра специфических анти-SARS-CoV-2-антител. Выявлена слабая прямая достоверная зависимость между титром антител и уровнем регуляторных CD4⁺CD25⁺CD127^--Т-лимфоцитов (r_s = 0,158, p = 0,040) и обратная зависимость с уровнем CD3⁺CD4⁺-Т-клеток (r_s = -0,176, p = 0,021).

В группе лиц с наличием специфических анти-SARS-CoV-2-антител отмечается большой разброс показателей. На гистограмме распределения титра антител большая часть показателей сотрудников, перенесших инфекцию, равномерно располагалась в диапазоне 0,3-1,3 (рис. 1). На основании уровня специфических антител были выделены группы с отрицательным тестом (< 0,3), положительным средним (0,3-1,3) и значительным (> 1,3).

При сравнении показателей клеточного иммунитета у переболевших COVID-19 сотрудников в зависимости от уровня специфических анти-SARS-CoV-2-антител выявлено:

· увеличение процентного содержания активированных CD25⁺-лимфоцитов у лиц со значительным уровнем антител в сравнении с сотрудниками со средним уровнем антител [31,1 % (26,0-36,0 %) и 26,0 % (22,4-31,0 %), U = 223, Z = -2,12, р = 0,034];

· выраженная тенденция к уменьшению процентного содержания наивных CD8⁺-клеток с фенотипом CD11b^-CD28⁺ у лиц со значительным уровнем антител в сравнении с сотрудниками со средним уровнем антител [26,5 % (24,4-36,8 %) и 34,9 % (27,7-46,5 %), U = 235, Z = -1,93, р = 0,053].

Для переболевших сотрудников без специфических антител (< 0,3) процентное содержание CD25⁺-лимфоцитов не отличался от показателей описанных подгрупп [28,2 % (23,5-33,5 %)], а уровень наивных Т-клеток, хотя и был больше [36,2 % (22,5-45,5 %)], это различие не было статистически значимым (рис. 2).

Интересные данные были получены при сравнении показателей клеточного иммунитета у медицинских работников в период пандемии относительно исторического контроля (табл. 2). Вне зависимости от наличия специфических антител и факта перенесенного заболевания у всех сотрудников, обследованных в период первой волны пандемии, отмечается статистически значимое увеличение содержания активированных лимфоцитов, регуляторных Т-клеток, НКT-лимфоцитов сопровождающееся снижением уровня перфорин-содержащих НК-клеток и их цитотоксического потенциала, в сравнении с показателями доноров, полученными до пандемии (2010-2018 гг.).

Для 17 сотрудников, обследованных в период первой волны пандемии, было проведено повторное обследование через 8-10 мес. Следует отметить, что никто из медицинских работников, обследованных повторно, на момент исследования не болел и не вакцинировался. Как показал анализ (табл. 3), содержание активированных лимфоцитов (CD25⁺, CD8⁺CD11b⁺CD28⁺, CD8⁺CD11b⁺CD28^-, CD95⁺) статистически значимо увеличилось с одновременным уменьшением пула наивных клеток (CD8⁺CD11^-CD28⁺). Выявлено увеличение цитотоксического потенциала НК-клеток и общее количество перфорин-позитивных НК-клеток.

Интересным наблюдением было то, что показатели 9 человек из этой подгруппы входили в исторический контроль. На графиках представлена динамика изменений популяций CD25⁺-, CD4⁺CD25⁺-Т-лимфоцитов и цитотоксического потенциала НК-клеток в различные периоды - до пандемии, в первую волну инфекции и через 8-10 мес. Сохраняется тенденция к увеличению популяций активированных клеток, а цитотоксический потенциал НК-клеток после резкого снижения в первую волну восстановился у большинства обследованных. В то же время показатели 2 человек (7 и 9 COVID^-AT^-) не только не восстановились, но стали еще ниже. На момент обследования признаков заболевания у этих сотрудников не отмечено, однако спустя еще 3 мес в их крови был зафиксирован повышенный титр специфических анти-SARS-CoV-2-антител.

Обсуждение

Данное исследование клеточного иммунитета медицинских сотрудников проводили в период первой волны пандемии коронавирусной инфекции (апрель-июнь 2020 г.) с целью поиска специфичных постинфекционных нарушений. Особенностью настоящей работы стал тот факт, что все участники, включая лиц, перенесших инфекцию, на момент обследования были практически здоровы и осуществляли свою профессиональную деятельность.

Первым неожиданным наблюдением оказалось наличие специфических антител у медработников, не имевших никаких клинических проявлений инфекции (17 %; 14/80) и, наоборот, отсутствие антител у переболевших лиц (28 %; 25/90).

Исследование сотрудников ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России, проводимое в то же время, что и настоящее исследование - в период карантинных мероприятий в апреле-июне 2020 г., выявило сходную частоту отсутствия специфических анти-SARS-CoV-2-антител после перенесенной инфекции (26 %; 46/175) [8]. А вот бессимптомное течение COVID-19 по данным этих авторов отмечалось только у 8,0 % (12/141) медицинских работников, что отличает их результат от полученных нами 17 % (14/79) для аналогичной группы медицинских работников.

Оценка коллективного иммунитета к SARS-CoV-2 населения г. Москвы, проводимая в июле 2020 г., выявила 24,3 % серопозитивных добровольцев в группе с отрицательными результатами ПЦР-диагностики. Число медицинских работников с иммунитетом к COVID-19 составила 27 %. К сожалению, нет данных о наличии/отсутствии перенесенного заболевания [9]. Анализ по 26 федеральным округам, проведенный Роспотребнадзором в рамках программы "Оценка популяционного иммунитета к вирусу SARS-CoV-2 у населения Российской Федерации в условиях пандемии COVID-19", показал, что уровень серопозитивного населения в стране составил 19,2 %. Разброс данных огромен - от 4,3 % в Крыму до 45,4 % в Амурской области и 50,2 % в Калининградской [10].

По данным зарубежной литературы, частота встречаемости бессимптомного течения COVID-19 у медицинских работников в первую волну варьировала от 0,42 до 24 %.

Евразия - исследования в Испании: Мадрид 3,6 % (21/578) [11], Барселона 10,3 % (779/7563) [12]; Бельгия 6,4 % (197/3056) [13]; Южная Швейцария 9,6 % (454/4726) [14]; исследования в Италии: Рим 2,7 % (58/2057) [15], Ломбардия 12,2 % (10 115/82961) [16]; Германия 1,6 % (5/316) [17]; Дания 4,04 % (1163/28792) [18]; Нидерланды 3,3 % (85/2507) [19]; Франция 9,3 % (452/4840) [20]; Польша 0,69 % (13/1897) [21]; Турция 19 % (375/1974) [22]; Египет 13,5 % (10/74) [23]; Индия 13 % (487/3739) [24]; Великобритания 21,9 % (139/634) [25]; Америка - США 3,6-10 % [26], Чили 9,6 % (43/446) [27], Мексика 24,8 % (72/290) [28]; Япония 0,42 % (5/1187) [29].

Работа Pan S.C. и соавт. показывает серопревалентность медицинских работников в Ухане, равную 3,8 %, и ее снижение по мере удаления от эпицентра инфекции до 1,3 % в Цзиньчжоу и Хунху в провинции Хубэй [30]. Неожиданными оказались данные из Тайваня, где показана нулевая статистика заболеваемости медперсонала. Авторы объясняют это грамотной карантинной политикой руководства острова и, как следствие, низкой заболеваемостью населения в целом [31].

Разброс показателей зависит от наличия "красной зоны" в медицинском учреждении и плотности населения [14]. По данным ряда авторов, наиболее низкие показатели серопозитивности выявлены среди медработников отделений интенсивной терапии и реанимации, а самые высокие - в поликлинической службе [26]. В нашем исследовании, как и в работах коллег, различий, связанных с полом, ни в заболеваемости,

ни в титре специфических антител не обнаружено [22], хотя некоторые авторы выявляют бóльшую заболеваемость мужчин, объясняя устойчивость женщин их гормональным статусом [32].

Как пишут Х. Liu и соавт. (2020), у бессимптомных пациентов антитела выявляли в более низких титрах по сравнению с пациентами, имевшими клинические признаки болезни [33]. По данным В.Я. Закурской и соавт., среднетяжелые и тяжелые формы COVID-19 индуцируют более стойкий постинфекционный гуморальный иммунитет, обеспечиваемый возрастанием количества В-клеток памяти, в сравнении с более легкими формами заболевания [34].

Однако в представленном нами исследовании у переболевших и бессимптомных сотрудников не было различий в увеличении уровня специфических анти-SARS-CoV-2-антител. Возможно, здесь имеет значение время после болезни: у переболевших прошло 1-2 мес, а у бессимптомных пациентов установить время со времени контакта с инфекцией до проводимого исследования не представляется возможным.

Известно, что анти-SARS-CoV-2-IgG появляются с 7-го дня инфекции, достигают пика на 25-й день и сохраняют свой уровень через месяц после инфекции. Возможно, в группе с бессимптомным течением заболевания оказались лица, имевшие антитела к коронавирусной инфекции, перенесенной ранее. Ряд авторов отмечает, что заболеваемость населения в целом выше, чем заболеваемость медицинских работников, и объясняют это обеспеченностью их средствами индивидуальной защиты и осведомленностью об особенностях инфекции и мерах профилактики [35].

Зафиксированные нами иммунные изменения четко укладываются в логику развития противовирусного ответа. На раннем этапе его формирования защита организма обеспечивается силами врожденного иммунитета и является неспецифичной [36]. В связи с этим мы наблюдаем в периферической крови признаки функционального истощения НК-клеток в период первой волны пандемии.

Как показали W. Wen и соавт. (2020), функциональное истощение НК-клеток, наблюдаемое при COVID-19, вместе с уменьшением их уровня коррелирует с тяжестью клинических проявлений инфекции и исходом заболевания [37]. По данным A. Jewett (2020), нарушение врожденного иммунитета, вызванное истощением функций НК-клеток, вероятно, является прямым следствием инфекции SARS-CoV-2 [38].

При повторном контакте с инфекцией происходит активация адаптивного иммунитета, главной характеристикой которого является наличие специфической иммунной памяти, к защите организма подключаются цитотоксические Т-лимфоциты и потребность в НК-клетках снижается. Это объясняет тот факт, что при повторном обследовании сотрудников в период второй волны пандемии мы выявили нормализацию цитотоксического потенциала НК-клеток на фоне последующего увеличения количества активированных и эффекторных Т-лимфоцитов. Работы китайских авторов также показывают увеличение цитотоксической активности Т-лимфоцитов и количества активированных клеток в иммунном статусе у больных COVID-19 [39].

К сожалению, об адаптивном иммунном ответе нам приходится судить по косвенным критериям, так как на момент исследования еще не было соответствующих тест-систем для оценки специфических цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. Тем не менее, истощение пула наивных CD8⁺-Т-клеток, выявленное в первую волну пандемии, и увеличение процентного содержания эффекторных CD8⁺-Т-лимфоцитов при повторном исследовании только возросло, что свидетельствует об активации специфического Т-клеточного иммунного ответа. Тот факт, что никто из повторно обследованных сотрудников не имел клинических проявлений заболевания на момент обследования, позволяет сделать вывод об адекватности иммунного ответа.

В работе T. Sekine и соавт. (2020) показано, что у лиц с бессимптомным и легким течением COVID-19 отмечался устойчивый и функционально выраженный ответ Т-клеток памяти, нередко при отсутствии специфических антител, что, по мнению авторов, позволяет предотвратить повторное заражение [40].

Любой цитотоксический иммунный ответ, как многокомпонентный процесс, должен сопровождаться соответствующим контролем.

L. Yang и соавт. (2020) показали, что увеличение содержания Th17-клеток и снижение содержания Treg-клеток у пациентов с COVID-19 в значительной степени коррелирует с тяжестью заболевания и даже со смертельным исходом [41].

В проведенном нами исследовании удалось зафиксировать увеличение содержания регуляторных CD4-Т-лимфоцитов (Тreg) в период пандемии (как в основном исследовании, так и в повторном) и выявить прямую статистически значимую взаимосвязь содержания этих клеток с титром специфических антител, что в сочетании с описанными показателями эффекторного звена иммунитета свидетельствует о контролируемом иммунном ответе организма.

Было выявлено увеличение содержания еще одной субпопуляции лимфоцитов, участвующих в формировании противовирусного иммунного ответа - НКT-клеток. Эта уникальная субпопуляция клеток, способных проявлять цитотоксическую активность на стыке врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также осуществлять регуляцию иммунного ответа посредством синтеза широкого спектра цитокинов. Значение этих клеток при коронавирусной инфекции также остается неясным.

Так, в работе J. Liu и соавт. (2021), показано уменьшение количества НКT-клеток у лиц, перенесших коронавирусную инфекцию, в период от 2 до 6 мес после заболевания [42]. По мнению K. Orumaa и M.R. Dunne НКT-лимфоциты активируются в ответ на клеточные или воспалительные стимулы, а не в результате прямого распознавания вируса [43].

Увеличение количества активированных лимфоцитов у всех обследованных сотрудников в период первой волны пандемии в сравнении с историческим контролем также является одним из свидетельств напряжения иммунитета. По данным Y. Zhou и соавт. (2020), активированные клетки определяются в периферической крови даже через 3 мес после инфицирования [44].

Заключение

В ходе комплексного иммунологического исследования выявлены признаки формирования противовирусного иммунного ответа у медицинских работников ФГБУ "НМИЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России в период первой волны пандемии вне зависимости от наличия/отсутствия клинических проявлений предшествующей исследованию вирусной инфекции или уровня специфических анти-SARS-CoV-2-антител.

Литература

1. Gudima G., Kofiadi I., Shilovskiy I., Kudlay D., Khaitov M. Antiviral therapy of COVID-19. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24 (10): 8867. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24108867

2. Сергеева И.В., Камзалакова Н.И., Тихонова Е.П., Булыгин Г.В. Иммунологические аспекты острых респираторных вирусных инфекций и гриппа. Сибирское медицинское обозрение. 2012; 6 (78): 3-9.

3. Лискова Е.В. Клиника гриппа в современный период. Медицинский альманах. 2011; 4: 110-2.

4. Хаитов Р.М., Скворцова В.И., Хаитов М.Р. Биомедицинская безопасность: иммуногенетика и коронавирусная инфекция. 2022; Москва : ГЭОТАР-Медиа, 352 с. ISBN: 978-5-9704-7382-5.

5. Андреев И.В., Нечай К.О., Андреев А.И., Зубарева А.П., Есаулова Д.Р., Аленова А.М., Николаева И.А., Чернявская О.П., Ломоносов К.С., Шульженко А.Е., Курбачева О.М., Латышева Е.А., Шартанова Н.В., Назарова Е.В., Романова Л.В., Черченко Н.Г., Смирнов В.В., Аверков О.В., Мартынов А.И., Вечорко В.И., Гудима Г.О., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Поствакцинальный и постинфекционный гуморальный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2. Иммунология. 2022; 43 (1): 18-32. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-18-32

6. Sette A., Crotty S. Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19. Cell. 2021; 184 (4): 861-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.007

7. Борунова А.А., Заботина Т.Н., Шоуа Э.К., Чкадуа Г.З., Черткова А.И., Табаков Д.В., Захарова Е.Н., Огородникова Е.В., Кадагидзе З.Г. Субпопуляционная структура лимфоцитов периферической крови доноров. Российский биотерапевтический журнал. 2020; 19 (4): 54-64. DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2020-19-4-54-64

8. Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., Иванец Т.Ю., Донников А.Е., Долгушина Н.В., Сухих Г.Т. Содержание антител к SARS-CoV-2 у сотрудников федерального центра в период пандемии COVID-19 (апрель-июнь 2020 года). Акушерство и гинекология. 2020; 7: 122-8. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2020.7.122-128

9. Попова А.Ю., Ежлова Е.Б., Мельникова А.А., Андреева Е.Е., Комбарова С.Ю., Лялина Л.В., Смирнов В.С., Алешкин А.В., Кобзева Ю.В., Игнатова Е.Н., Осадчая М.Н., Назаренко Е.В., Антипова Л.Н., Басов А.А., Затевалов А.М., Новикова Л.И., Бочкарева С.С., Лиханская Е.И., Ломоносова В.И., Тотолян А.А., Грачева Н.М., Шмелева Е.А., Мануйлов Б.М., Лютов А.Г. Коллективный иммунитет к SARS-CoV-2 у жителей Москвы в эпидемический период COVID-19. Инфекционные болезни. 2020; 18 (4): 8-16. DOI: https://doi.org/10.20953/1729-9225-2020-4-8-16

10. Popova A.Y., Smirnov V.S., Andreeva E.E., Babura E.A., Balakhonov S.V., Bashketova N.S., Bugorkova S.A., Bulanov M.V., Valeullina N.N., Vetrov V.V., GoryaevD.V., Detkovskaya T.N., Ezhlova E.V., Zaitseva N.N., Istorik O.A, Kovalchuk I.V., Kozlovskikh D.N., Kombarova S.Y., Kurganova O.P., Lomovtsev A.E., Lukicheva L.A., Lyalina L.V., Melnikova A.A., Mikailova O.M., Noskov A.K., Noskova L.N., Oglezneva E.E, Osmolovskaya T.P., Patyashina M.A., Penkovskaya N.A., Samoilova L.V., Stepanova T.F., Trotsenko O.E., Totolian A.A. SARS-CoV-2 Seroprevalence Structure of the Russian Population during the COVID-19 Pandemic. Viruses. 2021; 13 (8): 1648. DOI: https://doi.org/10.3390/v13081648

11. Garcia-Basteiro A.L., Moncunill G., Tortajada M., Vidal M., Guinovart C, Jiménez A, Santano R, Sanz S, Méndez S, Llupià A, Aguilar R, Alonso S., Barrios D., Carolis C., Cisteró P., Chóliz E., Cruz A., Fochs S., Jairoce C., Hecht J., Lamoglia M., Martínez M.J., Mitchell R.A., Ortega N., Pey N., Puyol L., Ribes M., Rosell N., Sotomayor P., Torres S., Williams S., Barroso S., Vilella A., Muñoz J., Trilla A., Varela P., Mayor A., Dobaño C. Seroprevalence of antibodies against. SARS-CoV-2 among health care workers in a large Spanish reference hospital. Nat. Commun. 2020; 11 (1): 3500. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17318-x

12. Barallat J., Fernández-Rivas G., Quirant-Sánchez B., González V., Doladé M., Martinez-Caceres E., Piña M., Matllo J., Estrada O., Blanco I. Seroprevalence of SARS-CoV-2 IgG specific antibodies among healthcare workers in the Northern Metropolitan Area of Barcelona, Spain, after the first pandemic wave. PLoS One. 2020; 15 (12): e0244348. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0244348

13. Steensels D., Oris E., Coninx L., Nuyens D., Delforge M.L., Vermeersch P., Heylen L. Hospital-wide SARS-CoV-2 antibody screening in 3056 staff in a tertiary center in Belgium. JAMA. 2020; 324 (2): 195-7. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.11160

14. Piccoli L., Ferrari P., Piumatti G., Jovic S., Rodriguez B.F., Mele F., Giacchetto-Sasselli I., Terrot T., Silacci-Fregni C., Cameroni E., Jaconi S., Sprugasci N., Bartha I., Corti D., Uguccioni M., Lanzavecchia A., Garzoni C., Giannini O., Bernasconi E., Elzi L., Albanese E., Sallusto F., Ceschi A. Risk assessment and seroprevalence of SARS-CoV-2 infection in healthcare workers of COVID-19 and non-COVID-19 hospitals in Southern Switzerland. Lancet Reg. Health Eur. 2021; 1: 100013. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2020.100013

15. Lahner E., Dilaghi E., Prestigiacomo C., Alessio G., Marcellini L., Simmaco M., Santino I., Orsi G.B., Anibaldi P., Marcolongo A., Annibale B., Napoli C. Prevalence of Sars-CoV-2 infection in Health Workers (HWs) and diagnostic test performance: the experience of a teaching hospital in central Italy. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020; 17 (12): 4417. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17124417

16. Poletti P., Tirani M., Cereda D., Guzzetta G., Trentini F., Marziano V., Toso C., Piatti A., Piccarreta R., Melegaro A., Andreassi A., Gramegna M., Ajelli M., Merler S. Seroprevalence of and risk factors associated with SARS-CoV-2 infection in health care workers during the early COVID-19 pandemic in Italy. JAMA Netw. Open. 2021; 4 (7): e2115699. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021

17. Korth J., Wilde B., Dolff S., Anastasiou O.E., Krawczyk A., Jahn M., Cordes S., Ross B., Esser S., Lindemann M., Kribben A., Dittmer U., Witzke O., Herrmann A. SARS-CoV-2-specific antibody detection in healthcare workers in Germany with direct contact to COVID-19 patients. J. Clin. Virol. 2020; 128: 104437. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104437

18. Iversen K., Bundgaard H., Hasselbalch R.B., Kristensen J.H., Nielsen P.B., Pries-Heje M., Knudsen A.D., Christensen C.E., Fogh K., Norsk J.B., Andersen O., Fischer T.K., Jensen C.A.J., Larsen M., Torp-Pedersen C., Rungby J., Ditlev S.B., Hageman I., Møgelvang R., Hother C.E., Gybel-Brask M., Sørensen E., Harritshøj L., Folke F., Sten C., Benfield T., Nielsen S.D., Ullum H. Risk of COVID-19 in health-care workers in Denmark: an observational cohort study. Lancet Infect. Dis. 2020; 20 (12):1401-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30589-2

19. Bouwman M., van Osch F., Crijns F., Trienekens T., Mehagnoul-Schipper J., van den Bergh J.P., de Vries J. SARS-CoV-2 seroprevalence in healthcare workers of a teaching hospital in a highly endemic region in the Netherlands after the first wave: a cross-sectional study. BMJ Open. 2021; 11 (10): e051573. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-051573

20. Pierson-Marchandise M., Castelain S., Chevalier C., Brochot E., Schmit JL, Diouf M, Ganry O, Gignon M. Hospital-wide SARS-CoV-2 antibody screening of 4840 staff members in a University Medical Center in France: a cross-sectional study. BMJ Open. 2022; 12 (5): e047010. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-047010

21. Kasztelewicz B., Janiszewska K., Burzyńska J., Szydłowska E., Migdał M., Dzierżanowska-Fangrat K. Prevalence of IgG antibodies against SARS-CoV-2 among healthcare workers in a tertiary pediatric hospital in Poland. PLoS One. 2021; 16 (4): e0249550. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249550

22. Sonmezer M.C., Erul E., Sahin T.K., Rudvan Al.I., Cosgun Y., Korukluoglu G., Zengin H., Telli Dizman G., Inkaya A.C., Unal S. Seroprevalence of SARS-CoV-2 antibodies and associated factors in healthcare workers before the era of vaccination at a tertiary care hospital in Turkey. Vaccines (Basel). 2022; 10 (2): 258. DOI: https://doi.org/10.3390/vaccines10020258

23. Kassem A.M., Talaat H., Shawky S., Fouad R., Amer K., Elnagdy T., Hassan W.A., Tantawi O., Abdelmoniem R., Gaber Y., Badary H.A., Musa S. SARS-CoV-2 infection among healthcare workers of a gastroenterological service in a tertiary care facility. Arab. J. Gastroenterol. 2020; 21 (3): 151-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajg.2020.07.005

24. Gupta R., Dwivedi T., Gajendra S., Sahoo B., Gupta S.K., Vikas H., Singh A.R., Mohan A., Bhatnagar S., Singh S., Wundavalli L., Guleria R. Seroprevalence of antibodies to SARS-CoV-2 in healthcare workers & implications of infection control practice in India. Indian J. Med. Res. 2021; 153 (1&2): 207-13. DOI: https://doi.org/10.4103/ijmr.IJMR_3911_20

25. Grant J.J., Wilmore S.M.S., McCann N.S., Donnelly O., Lai R.W.L., Kinsella M.J., Rochford H.L., Patel T., Kelsey M.C., Andrews J.A. Seroprevalence of SARS-CoV-2 antibodies in healthcare workers at a London NHS Trust. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2021; 42 (2):212-4. DOI: https://doi.org/10.1017/ice.2020.402

26. Self W.H., Tenforde M.W., Stubblefield W.B., Feldstein L.R. CDC COVID-19 Response Team; IVY Network. Seroprevalence of SARS-CoV-2 among frontline health care personnel in a multistate hospital network - 13 academic medical centers, April-June 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2020; 69 (35): 1221-6. DOI: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6935e2

27. Iruretagoyena M., Vial M.R., Spencer-Sandino M., Gaete P., Peters A., Delgado I., Perez I., Calderon C., Porte L., Legarraga P., Anderson A., Aguilera X., Vial P., Weitzel T., Munita J.M. Longitudinal assessment of SARS-CoV-2 IgG seroconversion among front-line healthcare workers during the first wave of the COVID-19 pandemic at a tertiary-care hospital in Chile. BMC Infect. Dis. 2021; 21 (1): 478. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-021-06208-2

28. Dávila-Conn V., Soto-Nava M., Caro-Vega Y.N., PazJuárez H.E., García-Esparza P., Tapia-Trejo D., Pérez-García M., Belaunzarán-Zamudio P.F., Reyes-Terán G., Sierra-Madero J.G., Galindo-Fraga A., Ávila-Ríos S. Seroepidemiology of SARS-CoV-2 in healthcare personnel working at the largest tertiary COVID-19 referral hospitals in Mexico City. PLoS One. 2022; 17 (3): e0264964. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0264964

29. Yazaki S., Yoshida T., Kojima Y., Yagishita S., Nakahama H., Okinaka K., Matsushita H., Shiotsuka M., Kobayashi O., Iwata S., Narita Y., Ohba A., Takahashi M., Iwasa S., Kobayashi K., Ohe Y., Yoshida T., Hamada A., Doi T., Yamamoto N. Difference in SARS-CoV-2 antibody status between patients with cancer and health care workers during the COVID-19 pandemic in Japan. JAMA Oncol. 2021; 7 (8): 1141-8. DOI: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.2159

30. Pan S.C., Huang Y.S., Hsieh S.M., Chen Y.C., Chang S.Y., Chang S.C. A cross-sectional seroprevalence for COVID-19 among healthcare workers in a tertially care hospital in Taiwan. J. Formos. Med. Assoc. 2021; 120 (7): 1459-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jfma.2021.01.002

31. Xu X., Sun J., Nie S., Li H., Kong Y., Liang M., Hou J., Huang X., Li D., Ma T., Peng J., Gao S., Shao Y., Zhu H., Lau J.Y., Wang G., Xie C., Jiang L., Huang A., Yang Z., Zhang K., Hou F.F. Seroprevalence of immunoglobulin M and G antibodies against SARS-CoV-2 in China. Nat. Med. 2020; 26 (8): 1193-5. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0949-6

32. Хаксари М., Сабет Н., Солтани З., Башири Х. Пол пациента влияет на ответ систем организма и клинический исход при COVID-19. Инфекция и иммунитет. 2021; 11 (6): 1020-36. DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-GRR-1664

33. Liu X., Wang J., Xu X., Liao G., Chen Y., Hu C.H. Patterns of IgG and IgM antibody response in COVID-19 patients. Emerg. Microb. Infect. 2020; 9: 1269-74. DOI: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1773324

34. Закурская В.Я., Сизякина Л.П., Харитонова М.В., Шлык С.В. Динамика специфического гуморального ответа у пациентов, перенесших COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (1): 71-7. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-71-77

35. Sydney E.R., Kishore P., Laniado I., Rucker L.M., Bajaj K., Zinaman M.J. Antibody evidence of SARS-CoV-2 infection in healthcare workers in the Bronx. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2020; 41 (11): 1348-9. DOI: https://doi.org/10.1017/ice.2020.437

36. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. Москва : ГЕОТАР-Медиа, 2010. 749 с. ISBN: 978-5-9704-1319-7.

37. Wen W., Su W., Tang H., Le W., Zhang X., Zheng Y., Liu X., Xie L., Li J., Ye J., Dong L., Cui X., Miao Y., Wang D., Dong J., Xiao C., Chen W., Wang H. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Cell Discov. 2020; 6: 1-18. DOI: https://doi.org/10.1038/s41421-020-0168-9

38. Jewett A. The potential effect of novel coronavirus SARS-CoV-2 on NK Cells; a perspective on potential therapeutic interventions. Front. Immunol. 2020; 11: 1692. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01692

39. Jiang Y., Wei X., Guan J., Qin S., Wang Z., Lu H., Qian J., Wu L., Chen Y., Chen Y., Lin X. COVID-19 pneumonia: CD8+ T and NK cells are decreased in number but compensatory increased in cytotoxic potential. Clin. Immunol. 2020; 218: 108516. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108516

40. Sekine T., Perez-Potti A., Rivera-Ballesteros O., Strålin K., Gorin J.B., Olsson A., Llewellyn-Lacey S., Kamal H., Bogdanovic G., Muschiol S., Wullimann D.J., Kammann T., Emgård J., Parrot T., Folkesson E.; Karolinska COVID-19 Study Group; Rooyackers O., Eriksson L.I., Henter J.I., Sönnerborg A., Allander T., Albert J., Nielsen M., Klingström J., Gredmark-Russ S., Björkström N.K., Sandberg J.K., Price D.A., Ljunggren H.G., Aleman S., Buggert M. Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell. 2020; 183 (1): 158-68.e14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.017

41. Yang L., Liu S., Liu J., Zhang Z., Wan X., Huang B., Chen Y., Zhang Y. COVID-19: Immunopathogenesis and immunotherapeutics. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5: 128-36. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00243-2

42. Liu J., Yang X., Wang H., Li Z. Analysis of the long-term impact on cellular immunity in COVID-19-recovered individuals reveals a profound NKT Cell impairment. mBio. 2021; 12 (2): e00085-21. DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.00085-21

43. Orumaa K., Dunne M.R. The role of unconventional T cells in COVID-19. Ir. J. Med. Sci. 2022; 191 (2): 519-28. DOI: https://doi.org/10.1007/s11845-021-02653-9

44. Zhou Y., Fu B., Zheng X., Wang D., Zhao C., Qi Y., Sun R., Tian Z., Xu X., Wei H. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients. Nat. Sci. Rev. 2020; 7: 998-1002. DOI: https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa041

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)