Влияние аналога лей-энкефалина на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в стенке толстого кишечника при экспериментальном язвенном колите

• Ляшев Андрей Юрьевич
• Маль Галина Сергеевна

Резюме

Введение. Развитие язвенного колита (ЯК) связано с нарушением иммунного гомеостаза в стенке толстого кишечника, с активацией CD8⁺IL-17⁺-клеток, повышением продукции провоспалительных и нарушением секреции противовоспалительных цитокинов. Формирование иммунного воспаления приводит к образованию инфильтратов и язв, а также к разрушению крипт. Учитывая невысокую эффективность существующих методов лечения ЯК, поиск новых средств терапии воспалительных заболеваний толстого кишечника является актуальной задачей. Использованный в работе аналог лей-энкефалина обладает уникальной совокупностью фармакологических эффектов, включая иммуномодулирующее действие.

Цель исследования - изучение влияния аналога лей-энкефалина (Тир-D-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг) на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в стенке толстого кишечника у мышей с экспериментальным ЯК.

Материал и методы. ЯК у мышей линии Balb/с моделировали заменой питьевой воды 5 % раствором декстрана сульфата натрия в кипяченой воде на 5 сут. На 5, 7 и 28-е сутки эксперимента в гомогенате медиального отдела толстого кишечника определяли содержание ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-17. Аналог лей-энкефалина вводили подкожно в дозе 100 мкг/кг в течение 7 сут.

Результаты. Установлено повышение содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-17, а также снижение концентрации ИЛ-4 в стенке толстого кишечника мышей контрольной группы с ЯК на 5-е и 7-е сутки эксперимента. При хроническом ЯК только концентрация ИЛ-6 была достоверно выше в 2,5 раза, чем у интактных мышей. Применение аналога лей-энкефалина оказывало иммуномодулирующий эффект: содержание провоспалительных цитокинов снижалось, а содержание Th2-цитокинов увеличивалось в острый период развития болезни. При хроническом ЯК введение исследуемого пептида вызывало снижение концентрации ИЛ-6 и увеличение содержания ИЛ-10 в стенке толстого кишечника.

Заключение. Механизм действия аналога лей-энкефалина на содержание воспалительных цитокинов связан, по-видимому, с активацией опиоидных μ-рецепторов, которые широко представлены на мононуклеарных клетках стенки толстого кишечника и экспрессия которых увеличивается при развитии воспаления в толстом кишечнике.

Ключевые слова:язвенный колит; интерлейкины; аналог лей-энкефалина; опиоидные μ-рецепторы

Введение

Язвенный колит (ЯК) - хроническое, рецидивирующее заболевание толстого кишечника, поражающее людей молодого возраста (возраст первого манифеста составляет 20-40 лет), ухудшающее качество жизни пациентов и часто приводящее к их инвалидизации [1]. Патогенез ЯК связан с повышением проницаемости слизистой оболочки толстого кишечника, пенетрацией патогенной и комменсальной микрофлоры из просвета кишечника в его слизистую оболочку и подслизистый слой, с увеличением популяции и активацией нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов с последующим развитием иммунного воспаления [2, 3]. Нарушение иммунного ответа приводит к активации CD8⁺IL-17⁺-клеток, которые запускают патологический процесс в кишечнике, сопровождающийся формированием воспалительных инфильтратов, развитием язв и разрушением крипт слизистой оболочки толстого кишечника [1]. Ранее установлено повышение содержания провоспалительных интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17, в плазме крови пациентов с ЯК и животных с экспериментальным ЯК [4-8].

Увеличение концентрации ИЛ-17 вызывает повышение проницаемости барьера слизистой толстого кишечника, миграцию лейкоцитов в его стенку, а также продукцию других провоспалительных цитокинов (ИЛ-6), что приводит к развитию воспаления [9, 10]. ИЛ-1β и ИЛ-6 нарушают в том числе секрецию слизи бокаловидными клетками, снижая защитные механизмы слизистой толстого кишечника [11, 12]. Ранее была показана прямая взаимосвязь между тяжестью ЯК и концентрацией ИЛ-1β и ИЛ-6 как у пациентов, так и у лабораторных животных [13, 14].

Установлено повышение содержания ИЛ-10 в плазме крови и в мононуклеарных клетках подслизистого слоя толстого кишечника у пациентов с ЯК [15]. Известно, что ИЛ-10 - ведущий ингибитор Th1-индуцированного иммунного ответа и продукции провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6), активатор регуляторных Т-клеток (Treg), которые, как предполагается, могут быть перспективной мишенью терапии при воспалительных заболеваниях толстого кишечника [16]. Роль ИЛ-4 в развитии ЯК связывают с его влиянием на образование М2-популяции макрофагов, которые подавляют воспалительные и стимулируют репаративные процессы в стенке толстого кишечника при ЯК, уменьшая выраженность клинических проявлений заболевания [17]. Однако данные об изменении содержания ИЛ-4 при ЯК противоречивы [18].

Учитывая вышеизложенное и тот факт, что значительная часть пациентов с ЯК резистентна к существующим методам лечения [2], анализ эффектов препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, является перспективным направлением поиска эффективных средств терапии ЯК.

В работе исследован синтетический аналог лей-энкефалина (Тир-D-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг), обладающий аффинностью в отношении опиоидных δ- и μ-рецепторов, предложенный ранее как противоязвенный препарат, но сейчас используемый для коррекции острого панкреатита [19].

Таким образом, учитывая эффективность исследуемого пептида при лечении патологии желудочно-кишечного тракта, а также его иммуномодулирующее действие [20], исследование влияния аналога лей-энкефалина на развитие ЯК представляет несомненный интерес.

Цель работы - изучение влияния аналога лей-энкефалина (Тир-D-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг) на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в стенке толстого кишечника у мышей с экспериментальным ЯК.

Материал и методы

Исследование выполнено на 46 мышах-самцах линии Balb/c весом 20-23 г из филиала "Столбовая" Федерального государственного бюджетного учреждения науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства".

4 мыши оставались интактными. Остальным моделировали ЯК заменой питьевой воды 5 % раствором декстрана сульфата натрия (ДСН) (Mr = 40 000, PanReac-AppliСhem, ФРГ) в кипяченой воде на 5 сут [21]. Развитие ЯК у животных после потребления 5 % раствора ДСН подтверждено морфологическими исследованиями. Мышей выводили из эксперимента на 5, 7 (острый колит) и на 28-е сутки (хронический колит) цервикальной дислокацией под хлоралгидратным наркозом. Были сформированы следующие экспериментальные группы: 1) интактные (n = 4); 2) контрольная (ЯК + физраствор, n = 21); 3) опытная (ЯК + раствор аналога лей-энкефалина, n = 21).

Аналог лей-энкефалина (Тир-D-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг) растворяли в 0,9 % растворе хлорида натрия, применяли подкожно в объеме 0,1 мл ежедневно в дозе 100 мкг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 7 дней с начала моделирования ЯК.

По данным литературы, исследованный пептид проявляет высокую фармакологическую активность при его использовании в указанной дозе [22]. Животные контрольной группы получали физиологический раствор хлорида натрия по аналогичной схеме.

После выведения животных из эксперимента извлекали ободочную кишку, выделяли медиальный отдел, вскрывали его продольным разрезом по краю прикрепления брыжейки, промывали фосфатно-солевым буфером (pH = 7,4; 0,01 М) и ткань (50 мг) гомогенизировали в гомогенизаторе Поттера-Эльвегейма в течение 10 мин. Гомогенат центрифугировали на центрифуге SL-16R (Thermo Fisher Scientific, Германия) в течение 10 мин при 3000 об/мин. Полученный супернатант замораживали при t = -40 ^oC и хранили не более 2 мес. Содержание ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17 определяли в гомогенате медиального отдела ободочной кишки методом иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов фирмы Cloud-Clone Corp. (США) на автоматическом иммуноферментном анализаторе "Лазурит" (Dynex Technologies, США) согласно прилагаемой инструкции.

Работа выполнена в лаборатории доклинических исследований лекарственных средств НИИ экспериментальной медицины КГМУ с соблюдением положений Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации о гуманном отношении к лабораторным животным (2000 г.), директивы Европейского сообщества (86/609EC) и Правил надлежащей лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 199н от 01.04.2016) [23, 24]. Проведение экспериментов по теме диссертационного исследования было одобрено Региональным этическим комитетом (РЭК) (протокол заседания секции доклинических исследований РЭК № 1 о? 03.04.2023).

При статистической обработке полученных результатов нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка, а гомогенность дисперсий - по критерию Левена. Проверку статистических гипотез проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Материал представлен как медиана (Me) нижний (Ql) и верхний (Q3) квартили. В ходе проведения статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при p ≤ 0,05. Статистическую обработку проводили с помощью программного обеспечения Statistica версия 10.

Результаты

У мышей с экспериментальным ЯК отмечается увеличение содержания провоспалительных интерлейкинов в стенке толстого кишечника в острый период развития заболевания (см. таблицу). Однако установлены особенности их динамики: повышение концентрации ИЛ-1β и ИЛ-6 было максимальным на 5-е сутки развития ЯК (в 3,94 и 6,75 раз соответственно, p = 0,0107). На 7-е сутки эксперимента содержание этих интерлейкинов снижалось, но оставалось выше, чем в интактной группе: в 3,35 и 3,0 раза соответственно (p = 0,0107). Концентрация ИЛ-17 достигала максимального значения на 7-е сутки развития ЯК и была в 6,21 раза выше по сравнению с интактной группой (p = 0,0107). На 5-е сутки содержание этого цитокина было в 5,85 раза выше, чем у интактных мышей (p = 0,0107). Изменения концентрации Th2-цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) имели разнонаправленный характер. Если содержание ИЛ-4 снижалось на 5-е и 7-е сутки эксперимента на 46,5 % и в 2,35 раза соответственно (p = 0,0107), то концентрация ИЛ-10, напротив увеличивалась - в 4,15 и 5,75 раза соответственно (p = 0,0107). При хроническом ЯК только концентрация ИЛ-6 была выше в 2,5 раза, чем у интактных мышей (p = 0,0107). Содержание остальных интерлейкинов не отличалось достоверно у интактных и контрольных мышей.

Применение аналога лей-энкефалина оказывало иммуномодулирующее действие на содержание Th1- и Th2-цитокинов в стенке толстого кишечника. Установлено снижение концентрации провоспалительных интерлейкинов на 5-е сутки: ИЛ-1β на 35,8 % (p = 0,0022), ИЛ-6 на 55,6 % (p = 0,0060), ИЛ-17 на 42,1 % (p = 0,0022). На 7-е сутки введение исследованного пептида вызывало понижение содержания ИЛ-1β на 41,2 % (p = 0,0022) и ИЛ-17 на 48,8 % (p = 0,0022) по сравнению с контрольной группой.

Применение аналога лей-энкефалина приводило к увеличению содержания ИЛ-4 и ИЛ-10 на 5-е и 7-е сутки эксперимента в стенке толстого кишечника. На 5-е сутки концентрация ИЛ-4 на 29,1 % (p = 0,0040), а ИЛ-10 в 2,19 раза (p = 0,0022) выше по сравнению с контрольной группой, а на 7-е сутки содержание ИЛ-4 на 50,0 %, а ИЛ-10 на 59,6 % (p = 0,0022) выше у животных, получавших исследованный пептид, чем в контрольной группе. При хроническом ЯК введение аналога лей-энкефалина оказывало влияние только на концентрации ИЛ-17 и ИЛ-10. Содержание ИЛ-17 было ниже на 45,5 %, а ИЛ-10 выше в 6,79 раза, чем у мышей контрольной группы (p = 0,0409).

Обсуждение

Полученные результаты подтверждают данные литературы об увеличении содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17 и снижении содержания ИЛ-4 в стенке толстого кишечника в острый период развития ЯК [4-7, 14, 18]. При хроническом ЯК у животных отмечается нормализация или снижение содержания интерлейкинов в стенке медиального отдела ободочной кишки [18], что объясняется, по-видимому, изменением состава клеточной популяции по сравнению с аналогичными показателями при остром процессе и характеризуется увеличением содержания В-лимфоцитов [25].

Использованный в работе аналог лей-энкефалина оказывал корригирующее влияние на баланс Th1- и Th2-цитокинов в гомогенате стенки медиального отдела ободочной кишки, что проявлялось уменьшением содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17, а также увеличением содержания ИЛ-4 и ИЛ-10. Механизм иммуномодулирующего эффекта исследованного пептида при воспалении толстого кишечника объясняется, по-видимому, активацией опиоидных μ-рецепторов. И у пациентов с ЯК [26], и при экспериментальном ЯК у лабораторных животных [27] установлено усиление экспрессии мРНК опиоидных μ-рецепторов в острый период развития болезни. При хроническом течении ЯК наблюдалась нормальная экспрессия мРНК опиоидных μ-рецепторов [26, 27]. Эти данные указывают на вовлеченность опиоидных μ-рецепторов в регуляцию воспаления в толстом кишечнике.

Ранее было показано наличие опиоидных μ-рецепторов на нейтрофилах, макрофагах, Т- и В-лимфоцитах, дендритных, эпителиальных клетках и нейронах, присутствующих в толстом кишечнике [28]. Их экспрессия увеличивается при развитии ЯК [29]. Также у больных ЯК в собственной пластинке слизистой оболочки возрастает количество мононуклеаров, содержащих опиоидные μ-рецепторы [27]. Усиление образования β-эндорфина и мет-энкефалина, проявляющих высокую аффинность в отношении опиоидных μ-рецепторов, иммунными клетками в слизистой толстого кишечника установлено как при экспериментальном ЯК, так и у пациентов с ЯК [30, 31]. Эти опиоиды проявляют не только аналгетический, но и противовоспалительный эффект при экспериментальном ЯК [28]. Согласно предложенной гипотезе, энкефалины являются ауторегуляторами активности Т-лимфоцитов и снижают их провоспалительное действие, подавляя продукцию цитокинов [28].

Установлено, что агонисты опиоидных μ-рецепторов оказывают ингибирующий эффект на содержание провоспалительных цитокинов у животных, которым воспроизводили различные модели экспериментального ЯК [32]. При изучении влияния селективного лиганда опиоидных μ-рецепторов DAMGO на развитие ДСН-индуцированного колита у мышей установлено как падение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα), так и уменьшение клинических проявлений ЯК, включая снижение индекса активности болезни [27]. Авторы связывают действие DAMGO с активацией периферических μ-рецепторов, поскольку DAMGO не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, а применение антагониста периферических μ-рецепторов СТАР устраняло его эффект. Показано, что противовоспалительное действие агониста опиоидных μ-рецепторов объясняется усилением продукции антиапоптического фактора Bcl-xl, подавлением секреции ядерного фактора κB и активности миелопероксидазы [27].

Опиоидные δ-рецепторы также представлены в толстом кишечнике, однако преимущественно на клетках нервного сплетения, регулирующих кишечную моторику [33]. При моделировании ДСН-индуцированного колита у мышей возрастает количество нервных волокон в мышцах, на которых экспрессируются опиоидные δ-рецепторы, активация которых подавляет моторику толстого кишечника [33].

Некоторые исследователи придают ИЛ-10 ведущую роль в регуляции иммунного гомеостаза в толстом кишечнике [34, 35]. Показано, что основными продуцентами ИЛ-10 в толстом кишечнике являются Treg-клетки. Секретируемый в стенке кишечника ИЛ-10 предупреждает развитие иммунного ответа к антигенам микробиоты толстого кишечника, снижает активность Th17-лимфоцитов, стимулирует продукцию IgA, способствует функционированию кишечного барьера [35]. Полученные в нашем исследовании результаты подтверждают данные литературы об увеличении содержания ИЛ-10 в острый период ЯК [36].

Ранее было показано, что ИЛ-10 блокирует секрецию NF-κB и пролиферацию Т-клеток у пациентов с воспалительными заболеваниями толстого кишечника [36]. Таким образом, увеличение концентрации ИЛ-10 в ободочной кишке мышей с экспериментальным ЯК на 5-е и 7-е сутки эксперимента можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на предупреждение развития тяжелого воспалительного процесса. Повышение содержания ИЛ-10 в гомогенате толстого кишечника мышей с ЯК является одним из механизмов противовоспалительного действия аналога лей-энкефалина.

ИЛ-4 относится к Th2-цитокинам, активирующим гуморальный иммунный ответ через стимуляцию В-лимфоцитов [37]. Учитывая важную роль бактериальной микрофлоры в развитии ЯК, возможно, нарушение гуморального иммунного ответа, проявляющееся снижением ИЛ-4 у мышей с экспериментальным ЯК, является одним из патогенетических механизмов развития заболевания, а повышение ИЛ-4 при применении аналога лей-энкефалина - проявлением его корригирующего влияния.

Таким образом, применение аналога лей-энкефалина у мышей линии Balb/C с экспериментальным ЯК приводит к активации опиоидных δ- и μ-рецепторов, количество которых увеличивается при воспалении толстого кишечника. Стимуляция μ-рецепторов, расположенных преимущественно на мононуклеарных клетках в стенке толстого кишечника, снижает их функциональную активность и уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов. Активация опиоидных δ-рецепторов приводит к подавлению перистальтики толстого кишечника, возможно, опосредованно это приводит к падению секреции воспалительных цитокинов.

Заключение

Полученные в работе результаты раскрывают особенности фармакологического эффекта использованного в работе аналога лей-энкефалина на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в стенке толстого кишечника мышей Balb/с с экспериментальным ЯК. Установлено повышение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17) и противовоспалительного цитокина ИЛ-10, а также снижение Th2-цитокина ИЛ-4 в стенке толстого кишечника в острый период развития ЯК на 5-е и 7-е сутки после начала моделирования патологии. При хроническом ЯК содержание цитокинов в стенке толстого кишечника по сравнению с интактными животными не изменялось, за исключением ИЛ-6.

Применение исследованного пептида оказывало модулирующее влияние на содержание воспалительных цитокинов: концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-17 на 5-е и 7-е сутки эксперимента снижались, а ИЛ-4 и ИЛ-10 увеличивались.

Механизм эффекта аналога лей-энкефалина на содержание воспалительных цитокинов связан, по-видимому, с активацией опиоидных μ-рецепторов мононуклеарных клеток стенки толстого кишечника, экспрессия которых увеличивается при развитии воспаления. Стимуляция опиоидных δ-рецепторов снижает перистальтику толстого кишечника, что может опосредованно влиять на продукцию цитокинов при ЯК.

Полученные результаты открывают перспективы использования исследованного аналога лей-энкефалина как средства фармакологической коррекции ЯК, особенно при его комбинированном использовании.

Литература

1. Du L., Ha C. Epidemiology and Pathogenesis of Ulcerative Colitis. Gastroenterol. Clin. North Amer. 2020; 49 (4): 643-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2020.07.005

2. Ordás I., Eckmann L., Talamini M., Baumgart D.C., Sandborn W.J. Ulcerative colitis. Lancet. 2012; 380 (9853): 1606-19. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60150-0

3. Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Терапевтическое действие иммуномодулирующего пептида TEKKRRETVEREKE в экспериментальной модели индуцированного язвенного колита у мышей. Иммунология. 2019; 40 (1): 15-26. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-11002

4. Rawat M., Nighot M., Al-Sadi R., Gupta Y., Viszwapriya D., Yochum G., Koltun W., Ma T.Y. IL1β increases intestinal tight junction permeability by upregulation of MIR200C-3p, which degrades occluding mRNA. Gastroenterol. 2020; 159 (4): 1375-89. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.06.038

5. Jialing L., Yangyang G., Jing Z., Xiaoyi T., Ping W., Liwei S., Simin C. Changes in serum inflammatory cytokine levels and intestinal flora in a selfhealing dextran sodium sulfate-induced ulcerative colitis murine model. Life Sci. 2020; 263: 118587. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118587

6. Goulart R. de A., Barbalho S.M., Lima V.M., Souza G.A., Mathias J.N., Araujo A.C., Rubira C.J., Buchaim R.L., Buchaim D.V., de Carvalho A.C.A., Guiger E.L. Effects of the use of Curcumin on ulcerative colitis and Crohn’n disease. J. Med. Food. 2020; 24 (7): 675-85. DOI: https://doi.org/10.1089/jmf.2020.0129

7. Tatiya-Aphiradee N., Chatuphonprasert W., Jarukamjorn K. Immune response and inflammatory pathway of ulcerative colitis. J. Bas. Clin. Physiol. Pharmacol. 2018; 30 (1): 1-10. DOI: https://doi.org/10.1515/jbcpp-2018-0036

8. Schoultz I., Keita A.V. Cellular and molecular therapeutic targets in inflammatory bowel disease-focusing on intestinal barrier function. Cells. 2019; 8 (2): 193-216. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8020193

9. Iwakura Y., Ishigame H., Saijo S., Nakae S. Functional specialization of interleukin17 family members. Immunity. 2011; 34 (2): 149-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.02.012

10. Lin H., Zhang W., Jiang X., Chen R., Huang X., Huang Z. Total glucosides of paeony ameliorates TNBS-induced colitis by modulating differentiation of Th17/Treg cells and the secretion of cytokines. Mol. Med. Rep. 2017; 16 (6): 8265-76. DOI: https://doi/org/ https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7598

11. Nishida Y., Hosomi S., Watanabe K., Watanabe K., Yukawa T., Otani K., Nagami Y., Tanaka F., Taira K., Kamata N., Yamagami H., Tanigawa T., Watanabe T., Fujiwara Y. Serum interleukin-6 level is associated with response to infliximab in ulcerative colitis. Scand. J. Gastroenterol. 2018; 53 (5): 579-85. DOI: https://doi.org/10.1080/00365521.2017.1403647

12. Wang G., Liu Y., Yang Y., Xia Y., Lai P.F.-H., Ai L. The ameliorative effect of a Lactobacillus strain with good adhesion ability against dextran sulfate sodium-induced murine colitis. Food & Func. 2019; 10 (1): 397-409. DOI: https://doi.org/10.1039/c8fo01453a

13. Saez-Lara M.J., Gomez-Llorente -C., Plaza-Diaz J., Gil H. The role of probiotic lactic bacteria and bifidobacteria in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and other related diseases: a systematic review of randomized human clinical trials. Biomed. Res. Int. 2015; 505878. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/505878

14. Seo S., Shin J.-S., Lee W.-S., Rhee J.K., Cho C-W., Hong H.D., Lee K.T. Anti-colitis effect of Lactobaccilus sakei K040706 via suppression of inflammatory responses in dextran sulfate sodium-induced colitis mice model. J. Func. Foods. 2017; 29: 256-68. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jff.2016.12.045

15. Braat H., Peppelenbosch M.P., Hommes D.W. Interleukin-10-based therapy for inflammatory bowel disease. Exp. Opin. Biol. Ther. 2003; 3 (5): 725-31. DOI: https://doi.org/10.1517/14712598.3.5.725

16. Katsannos K.H., Papadakis K.A. Inflammation bowel disease: Updates on Molecular targets for biologics. Gut Liver. 2017; 11 (4): 455-63. DOI: https://doi.org/10.5009/gn116308

17. Zhou X., Li W., Wang S., Zhang P., Wang O., Xiao J., Zang C., Zhang X., Xu X., Xue S., Hui L., Ji H., Wei B., Wang H. YAP Aggravates Inflammatory Bowel Disease by Regulating M1/M2 Macrophage Polarization and Gut Microbial Homeostasis. Cell Rep. 2019; 27 (4): 1176-89. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.03.028

18. Золотова Н.А., Диатроптов М.Е., Чернышева М.Б., Хочанский Д.Н., Кирюхин С.О., Постовалова Е.А. Цитокины в ободочной кишке самцов мышей С57BL/6 при остром и хроническом декстраниндуцированном колите. Циток. воспал. 2015; 14 (2): 70-6.

19. Булгаков С.А. Пептидные лекарства в панкреатологии: состояние проблемы и перспективы. Доказ. гастроэнтерол. 2018; 7 (4): 30-4. DOI: https://doi.org/10.17116/dokgastro2018704130

20. Платонова В.В., Севбитов А.В., Шакарьянц А.А., Дорофеев А.Е. Экспериментально-клиническое обоснование лечения больных одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области с использованием в комплексной терапии препарата даларгин. Клин. лаб. диагн. 2018; 63 (5): 293-6. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-5-293-296

21. Хомякова Т.И., Золотова Н.А., Хочанский Д.Н., Хомяков Ю.Н. Моделирование острого и хронического колита у мышей. Леч. проф. 2013; 7 (3): 148-59.

22. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Пей Ж.М., Колар Ф., Жанг И., Портниченко А.Г., Ванг Х. Эндогенная опиоидная система как звено срочной и долговременной адаптации организма к экстремальным воздействиям. Перспективы клинического применения опиоидных пептидов. Вест. РАМН. 2012; 67 (6): 73-82.

23. Липатов В.А., Крюков А.А., Северинов Д.А., Саакян А.Р. Этические и правовые аспекты проведения экспериментальных биомедицинских исследований in vivo. Часть I. Рос. мед.-биол. вест. им. акад. И.П. Павлова. 2019; 27 (1): 80-92. DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ201927180-92

24. Липатов В.А., Крюков А.А., Северинов Д.А., Саакян А.Р. Этические и правовые аспекты проведения экспериментальных биомедицинских исследований in vivo. Часть II. Рос. мед.-биол. вест. им. акад. И.П. Павлова. 2019; 27 (2): 245-57. DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2019272245-257

25. Гао Ю., Постовалова Е.А., Добрынина М.Т., Макарова О.В. Половые различия субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови, брыжеечных лимфатических узлах и ободочной кишке при экспериментальном хроническом язвенном колите. Иммунология. 2018; 39 (1): 32-8. DOI: https://doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-32-38

26. Phillippe D., Chakass D., Thuru X., Zerbib P., Tsicopoulos A., Geboes K., Bulois P., Vorng H., Gay J., Colombel J.-F., Desreumaux P., Chamaillard M. Mu opioid receptor expression is increased in inflammatory bowel diseases: implications for homeostatic intestinal inflammation. Gut. 2006; 55: 815-23. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.2005.080887

27. Anselmi L., Huynh J., Duraffourd C., Jaramillo I., Vegezzi G., Saccani F., Boschetti E., Brecha N.C., De Giorgio R., Sternini C. Activation of μ opioid receptors modulates inflammation in acute experimental colitis. Neurogastroenterol. Motil. 2015; 27 (4): 509-23. DOI: https://doi.org/10.1111/nmo.12521

28. Basso L., Gamier L., Bessac A., Boue J., Blanpied C., Ctnac N., Laffont S., Dietrich G. T-lymphocyte-derived enkephalins reduce Th1/Th17 colitis and associated pain in mice. J. Gastroenterol. 2018; 53 (2): 215-26. DOI: https://doi.org/10.1007/s00535-017-1341-2

29. Sternini C., Patierno S., Selmer I.S., Kirchgessner A. The opioid system in the gastrointestinal tract. Neurogastroenterol. Motil. 2004; 458: 404-11.

30. Valdez-Morales E., Guerrero-Alba r., Ochoa-Cortes F., Benson J., Spreadbury I., Hurlbut D., Miranda-Morales M., Lomax A.E., Vanner S. Release of endogenous opioids during a chronic IBD model suppresses the excitability of colonic DRG neurons. Neurogastroenterol. Motil. 2013. 25 (1): 39-46. DOI: https://doi.org/10.1111/nmo.12008

31. Owczarek D., Cibor D., Mach T., Ciesla A., Pierzchala-Koziec K., Salapa K., Kusnierz-Cabala B. Met-enkephalins in patients with inflammatory bowel diseases. Adv. Med. Sci. 2011; 56 (2): 158-64. DOI: https://doi.org/10.2478/v10039-011-0051-x

32. Philippe D., Dubuquoy H., Groux H., Brun V., Choui-Mariot M.T.V., Gaveriaux-Ruff C., Colombel J.-F., Kieffer B.I., Desreumaux P. Anti-inflammatory properties of the mu opioid receptor support its use in the treatment of colon inflammation. J. Clin. Invest. 2003; 111 (9): 1329-38. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI16750

33. Di Cello J.J., Saito A., Rajasekhar P., Eriksson E.M., McQuade R.M., Nowel C.J., Sebastian B.W., Fichna J., Veldhuis N.A., Canals M., Bunnet N.W., Carbone S.E., Poole D.P. Inflammation-associated changes in DOR expression and function in the mouse colon. Am. J. Physiol. - Gastrointest. Liver Physiol. 2018; 315 (4): G544-59. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00025.2018

34. Shouval D.S., Ouahed J., Biswiss A., Goettel J.A., Horwitz B.H., Klein C., Muise A.M., Snapper S.B. Interleukin 10 receptor signaling: master regulatot of intestinal mucosal homeostasis in mice and humans. Adv. Immunol. 2014; 122: 177-210. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800267-4.00005-5

35. Neuman C., Scheffold A., Rutz S. Functions and regulation of T cell-derived interleukin-10. Sem. Immun. 2019; 44: 101344. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2019.101344

36. Wang S., Wang J., Ma R., Yang S., Fan T., Cao J., Wang Y., Ma W., Yang W., Wang F., Zang H. IL-10 enhances T cell survival and is associated with faster relapse in patients with inactive ulcerative colitis. Mol. Immunol. 2020; 121: 92-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.03.001

37. Yoshimoto T. The hunt for the source of primary interleukin-4: how we discovered that natural killer T cells and basophils determine T helper type 2 cell differentiation in vivo. Front. Immunol. 2018; 9: 716. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00716

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)