Аллерген-специфическая иммунотерапия: на пути достижения иммунной толерантности

• Павлова Ксения Сергеевна
• Тимошенко Дарья Олеговна
• Гущин Игорь Сергеевич
• Курбачева Оксана Михайловна

Резюме

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) представляет собой один из основных методов патогенетического лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний, эффекты которого приводят к снижению чувствительности организма к причинно-значимому аллергену, уменьшению интенсивности симптомов, снижению потребности в применении лекарственных средств, предотвращению развития бронхиальной астмы и расширения спектра сенсибилизации. Толерантность, формируемая в процессе АСИТ, представляет собой состояние активной, высокорегулируемой невосприимчивости иммунной системы к аллергену. Она опосредована сложным взаимодействием между различными клетками врожденного и адаптивного иммунитета. Многочисленные исследования, посвященные изучению изменений на клеточном и молекулярном уровне, происходящих в результате АСИТ, приблизили нас к пониманию процессов, характеризующих аллергическое воспаление и иммунную толерантность, но до конца механизм действия АСИТ остается неясным. Представление о модификации иммунного ответа в ходе проведения АСИТ необходимо практикующему врачу для прогнозирования спектра терапевтических эффектов и сроков их достижения, оценки возможности сочетания АСИТ с другими методами иммунотропной терапии, минимизации рисков нежелательных явлений. В настоящем обзоре описаны современные представления о механизмах IgE-опосредованной аллергической реакции и точках приложения действия АСИТ.

Ключевые слова:аллерген-специфическая иммунотерапия; АСИТ; механизм аллерген-специфической иммунотерапии; иммунная толерантность

Введение

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) - один из основных методов патогенетического лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний, заключающийся в длительном регулярном применении повторных высоких доз лечебного аллергена способом, отличающимся от его естественной экспозиции, с целью индукции иммунной толерантности. Клинический результат АСИТ выражается в снижении чувствительности организма к причинно-значимому аллергену, уменьшении интенсивности симптомов, снижении потребности в применении лекарственных средств, предотвращении развития бронхиальной астмы (БА) у пациентов с аллергическим ринитом (АР) и расширения спектра сенсибилизации. Синонимы: гипосенсибилизация специфическая (устар.); десенситизация (устар.); аллерговакцинация; вакцинация аллергии специфическая.

АСИТ действует как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического ответа, приводит к торможению не только аллерген-специфической реакции, но и к угнетению тканевой гиперреактивности, проявляющейся, в частности, повышением чувствительности к медиаторам аллергии (например, к гистамину). Эффективность АСИТ имеет самый высокий уровень доказательности - Ia (Кохрановские обзоры, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований с применением метаанализа) и самую высокую степень рекомендаций - А [1-10]. АСИТ с ее индивидуальным подходом к каждому пациенту (как в выборе лечебного аллергена с учетом клинически значимой сенсибилизации и данных аллергообследования, так и в адаптации универсальных протоколов к данным индивидуальной переносимости) сегодня рассматривают как прототип персонализированной (прецизионной) медицины, ставшей основным направлением развития современной терапии.

Механизм действия аллерген-специфической иммунотерапии

Для лучшего понимания действия АСИТ необходимо иметь представление об иммунной толерантности и современной концепции механизма развития IgE-опосредованной аллергической реакции.

Иммунная толерантность в широком смысле представляет собой состояние активной, высокорегулируемой невосприимчивости иммунной системы к собственным антигенам или к определенному безвредному чужеродному антигену. Центральная толерантность достигается за счет механизма негативной селекции аутореактивных клонов на этапе развития лимфоцитов в первичных лимфоидных органах. Периферическая толерантность предотвращает инициирование потенциально патогенных иммунных реакций против собственных антигенов организма, аллергенов, комменсальных микроорганизмов посредством анергии, делеции или индукции регуляторных Т-лимфоцитов (Tрег), регуляторных В-лимфоцитов (Bрег), регуляторных (толерогенных) дендритных клеток (ДКрег) и регуляторных врожденных лимфоидных клеток (ILCрег). Популяции регуляторных клеток весьма гетерогенны, их трудно дифференцировать из-за отсутствия надежных поверхностных маркеров. В основном эти клетки охарактеризованы по специфичным факторам транскрипции и профилю секретируемых ими цитокинов. Так, среди Трег выделяют естественные Трег, конститутивно экспрессирующие высокие уровни CD25 и фактор транскрипции Foxp3, и адаптивные Трег, образующиеся из наивных CD4⁺-Т-клеток на периферии после взаимодействия с антигеном. К адаптивным Трег относят секретирующие ИЛ-10 (Tr1) и секретирующие ТФРβ (Th3). Результаты исследований подтверждают пластичность (возможность менять свой фенотип в зависимости от внешних сигналов клеточного окружения и цитокинов) и двойную функциональность иммунных клеток (способность одних и тех же клеток выполнять различные роли в зависимости не только от стадии воспалительного процесса, но и от анатомической локализации), а также способность регуляторных клеток модулировать собственное микроокружение. Даже уже сформировавшиеся Th1-клетки могут перестраивать свою дифференцировочную программу и превращаться в Th2-клетки [11], а CD4⁺-Т-клетки могут изменять не только профиль секретируемых цитокинов, но и экспрессию ими основных регуляторов [12-14]. Есть доказательства того, что Th2-эффекторные клетки (в том числе фолликулярные Thf) могут превращаться в Foxp3⁺-Трег-клетки и что этот путь двунаправленный [15-17].

Иммунный ответ на патогены включает быструю активацию продукции провоспалительных цитокинов, которые инициируют механизмы защиты организма от микробной инвазии, однако избыточное воспаление может привести к системным метаболическим и гемодинамическим нарушениям. В ходе эволюции иммунной системы выработаны параллельные противовоспалительные механизмы, которые сдерживают продукцию провоспалительных молекул, ограничивая повреждение тканей и поддерживая или восстанавливая тканевой гомеостаз.

ИЛ-10 является универсальным цитокином, обеспечивающим толерантность и секретируемым в основном всеми регуляторными клетками (Трег, Врег, ДКрег, ILCreg), а также моноцитами, макрофагами, НК- и тучными клетками, гранулоцитами (нейтрофилами и эозинофилами) и даже некоторыми неиммунными эффекторными клетками (эпителиальными, кератиноцитами, клетками микроглии), основными ролями которого являются торможение воспалительных реакций любого патогенеза (инфекционного, аутоиммунного, аллергического) и регуляция гомеостатических процессов [18]. ИЛ-10 функционально нацелен на различные клетки: запускает устойчивый иммуносупрессивный ответ в макрофагах и других антиген-презентирующих клетках, главным образом посредством ингибирования транскрипции цитокинов и хемокинов, а также MHC класса II, костимулирующих молекул и молекул адгезии; ограничивает презентацию антигена, предотвращая таким образом развитие Т-клеточных реакций или подавляя активность эффекторных клеток; модулирует местную цитокиновую микросреду, приводя к расширению противовоспалительной активности. При этом следует учитывать, что в зависимости от анатомического расположения и стадии заболевания ИЛ-10 может оказывать как иммуносупрессивное противовоспалительное, так и стимулирующее действие.

Таким образом, представление о работе иммунной системы основано на концепции пластичности и двойной функциональности, подтверждающей сложную саморегулирующуюся высокую организацию ее деятельности, направленную на сохранение генетического гомеостаза и баланса про- и противовоспалительных реакций, зависящих от конкретных условий и задач в определенный момент времени, а лечение иммуноопосредованных заболеваний сводится к выявлению причин, нарушающих баланс межклеточных взаимодействий, и достижению толерантного равновесия.

С точки зрения аллергологии иммунная толерантность подразумевает индукцию и поддержание долговременной клинической невосприимчивости к аллергенам, характеризующейся изменением иммунного ответа аллерген-специфических T- и B-клеток памяти, повышением порога активации тучных клеток и базофилов, восстановлением эпителиального гомеостаза и противовоспалительного микроокружения в барьерных тканях [19-20].

Механизм развития IgE-опосредованной аллергической реакции

В силу определенных генетических и морфофункциональных особенностей индивидуума, предрасполагающих к развитию атопии, а также под воздействием некоторых внешних факторов окружающей среды (патогенные вирусы, протеазы аллергенов, сигаретный дым, аэрозоли, поверхностно-активные вещества и другие поллютанты) создаются условия, приводящие к нарушению целостности барьерных тканей и изменению тканевого микроокружения, что индуцирует секрецию эпителиальных цитокинов (аларминов): тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), ИЛ-25 и ИЛ-33 [21]. Алармины активируют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), которые продуцируют спектр цитокинов, характерных для Т-хелперов 2-го типа (Th2) - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 (см. рисунок).

Дендритные клетки (ДК) представляют собой гетерогенную группу антиген-презентирующих клеток (АПК), которые активно и непрерывно распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны с помощью Toll-подобных рецепторов и поглощают соответствующие антигены, расщепляют их на пептиды и представляют последние на своей поверхности в комплексе с молекулами МНС класса I (для CD8⁺-Т-лимфоцитов) или класса II (для CD4⁺-Т-лимфоцитов).

Для индукции пролиферации Т-клеток и предотвращения апоптоза ДК также экспрессируют на своей поверхности костимулирующие молекулы (CD80, CD86). До активации антигеном ДК остаются незрелыми и имеют низкую презентирующую способность. В зависимости от активирующей способности, дозы и типа антигена, компонентов, находящихся в анатомическом месте контакта с антигеном, присутствия адъювантов, цитокинов и костимулирующих факторов, а также исходного статуса макроорганизма ДК направляют дифференцировку наивных CD4⁺-Т-клеток в Th1 (экспрессирует транскрипционный фактор T-bet), Th2 (GATA-3), Th9 (PU.1), Th17 (ROR-yt), Th22 (AHR), или Tрег (Foxp3), стимулируя либо воспалительные, либо толерогенные реакции. Таким образом, результат поляризации иммунного ответа в отношении фенотипа и функции Т-клеток будет зависеть от множества внешних и внутренних факторов.

У пациентов, предрасположенных к атопии, в результате контакта с аэроаллергеном клетки эпителия за счет секреции хемоаттрактантов привлекают незрелые ДК, а под действием TSLP и микроокружения в дальнейшем формируются субпопуляции ДК, которые в присутствии ИЛ-4 поляризуют иммунный ответ в направлении 2-го типа (Т2) воспаления, приводящий к дифференцировке Th2-специфичных клеток, Th9, фолликулярных Т-хелперов (Thf), пролиферации и развитию Т-клеток памяти [22-26]. Th2-лимфоциты (в том числе Thf) являются основными источниками цитокинов T2-профиля: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, а Th9 - ИЛ-9. ИЛ-4 играет важнейшую роль в последующем процессе формирования аллергического воспаления, поскольку совместно с ИЛ-13 стимулирует в В-клетках переключение продукции иммуноглобулинов на аллерген-специфический IgЕ [27]. ИЛ-5 является важнейшим фактором формирования и поддержания эозинофильного воспаления, поскольку контролирует рекрутирование и созревание предшественников эозинофилов в костном мозге, инициирует миграцию эозинофилов в кровоток, стимулирует созревание и формирование в них гранул с медиаторами воспаления, перемещение в очаг воспаления (органы-мишени), а также увеличивает их выживаемость в тканях. Все это приводит к быстрому и значительному увеличению пула ИЛ-5-зависимых эозинофилов в крови и тканях.

ИЛ-9 - фактор роста тучных клеток, также стимулирует ИЛ-4-индуцированную продукцию IgE в B-клетках. Кроме того, аутокринное действие ИЛ-9 способствует выживаемости Th2-клеток и стимулирует продукцию ими цитокинов Т2-профиля, что приводит к усилению эозинофильного воспаления [28]. ИЛ-13, помимо индукции переключения секреции иммуноглобулинов в B-клетках с IgM на IgE, повышает выживаемость тучных клеток, индуцирует дифференцировку бокаловидных клеток, вызывает гиперпродукцию муцина, стимулирует пролиферацию фибробластов и выработку коллагена, способствуя запуску фиброзной программы и ремоделирования тканей (субэпителиальный фиброз дыхательных путей при бронхиальной астме, фиброз кожи при атопическом дерматите, полипозная дегенерация синусов) [27, 29]. Аллерген-специфический IgE связывается с высокоаффинным FcεRI на поверхности эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов и дендритных клеток) в ткани, что приводит к сенсибилизации пациента.

Центральным событием острой аллергической реакции является сшивание аллергеном (при повторном контакте) молекул IgE, связанных с FcεRI на сенсибилизированных базофилах и тучных клетках, что вызывает активацию этих клеток, запуск внутриклеточных сигнальных путей и секрецию биологически активных веществ (патохимическая стадия).

Перечень биологически активных веществ, выполняющих медиаторную функцию и содержащихся в тучных клетках и базофилах, очень большой. Эти медиаторы, высвобождаемые из клеток при их активации, принято подразделять на три основные большие группы: преформированные медиаторы, вновь синтезируемые липидные медиаторы, а также цитокины, хемокины и факторы роста [30].

Преформированные медиаторы хранятся в секреторных гранулах и высвобождаются в межклеточную среду в течение нескольких секунд или минут после активации тучных клеток и базофилов. Эти медиаторы включают гистамин, нейтральные протеазы, протеогликаны и некоторые цитокины, например, фактор некроза опухолей α (ФНОα). После активации клеток из мембранных фосфолипидов происходит образование дополнительных медиаторов (эйкозаноидов): простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и др. В ответ на действие активирующих стимулов клетки секретируют также широкий спектр цитокинов (включая многие хемокины) и ростовых факторов, обладающих огромным потенциалом ауто- и паракринных, а также местных и системных эффектов.

Высвобождающиеся биологически активные вещества опосредуют патофизиологическую стадию аллергической реакции и соответствующие клинические проявления: вызывают повышение проницаемости сосудов и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм), гиперсекрецию слизистых желез (повышение секреции мокроты), раздражение периферических нервных окончаний (зуд в носу и чихание, усиление бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, кожный зуд при атопическом дерматите) и пр. Симптомы немедленной фазы аллергической реакции наступают

в течение первого часа после воздействия аллергена. Высвобождающиеся медиаторы, обладающие хемоаттрактантной активностью, привлекают в зону аллергического воспаления дополнительных участников (эозинофилы, базофилы, моноциты), которые, будучи активированными, обеспечивают позднюю фазу аллергической реакции, проявляющуюся в течение 2-12 ч после аллергенного воздействия.

Точки приложения действия аллерген-специфической иммунотерапии

Многочисленные исследования, посвященные изучению изменений на клеточном и молекулярном уровне, происходящих в результате АСИТ, приблизили нас к пониманию процессов, характеризующих аллергическое воспаление и иммунную толерантность, но до конца механизм действия АСИТ остается неясным. Современная концепция основана на наблюдаемых изменениях (до и после проведения успешной АСИТ) количества различных клеточных фенотипов, уровня продуцируемых ими цитокинов, экспрессии стимулирующих факторов, факторов транскрипции и других суррогатных маркеров, характеризующих развитие десенсибилизации к аллергену, антиген-специфической иммунной толерантности и супрессии аллергического воспаления. При этом точную последовательность происходящих событий, как и факторов, предсказывающих конечную эффективность АСИТ (или отсутствие таковой), мы представить не можем.

Аллергены, поступающие при АСИТ иным, нежели как при естественной экспозиции путем, захватывается АПК (ДК, клетками Лангерганса) в толще слизистой ротовой полости (при сублингвальной АСИТ) или дермы (при подкожной АСИТ), которые транспортируют их в регионарный лимфоидный фолликул/узел. Вероятно, высокие дозы лечебного аллергена в отсутствие аларминов и иного микроокружения, отличающегося от такового при естественной аллергической реакции, уже на данном этапе направляют развитие иммунного ответа в сторону активации толерогенных ДК (что касается сублингвальной области, здесь они исходно представлены в большом количестве). В присутствии ИЛ-12 и ИЛ-27, секретируемых ДКрег, происходит индукция пролиферации Трег de novo и превращение Th2 и Thf в Трег (см. рисунок), продуцирующих ИЛ-10, ИЛ-35 и ТФРβ, подавляя ответы эффекторных Th2- и Th9-клеток (за счет как супрессивного действия вырабатываемых Трег цитокинов, так и индукции анергичных пулов эффекторных клеток, индукции их апоптоза и непосредственного цитолиза) [20, 31-33].

Трег поддерживают индукцию Врег и переключение синтеза иммуноглобулинов с IgE на выработку тканевых и системных аллерген-нейтрализующих IgG1, IgG4, IgA1, IgA2 [34-40]. Эти антитела конкурируют с IgE за связывание аллергена, ингибируя таким образом образование комплексов аллерген-IgE. Это предотвращает перекрестное связывание комплексов аллерген-IgE с FcεRI на тучных клетках и базофилах и с CD23 на В-клетках, что впоследствии подавляет облегченную IgE презентацию антигена Т-клеткам.

В тканях органов-мишеней отмечается индукция de novo и переход ILC2 в ILCрег (ILC₁₀), продуцирующие ИЛ-10, уменьшение числа ДК2 и подавление поляризации Th2-ответа, десенсибилизация тучных клеток и базофилов как за счет действия блокирующих антител, так и благодаря повышению экспрессии низкоаффинных рецепторов IgG (FcγRIIa и FcγRIIb) на этих клетках и активации гистаминового рецептора 2-го типа (который оказывает ингибирующий эффект на FcεRI-опосредованную активацию и дегрануляцию базофилов) [41, 42]. В свою очередь опосредованное ингибирование снижает секрецию провоспалительных цитокинов тучными клетками и базофилами. На последних этапах отмечается уменьшение высвобождения их медиаторов. Надо отметить, что все регуляторные клетки находятся во взаимной кооперации, индуцируя и поддерживая эффекты друг друга.

Таким образом, в результате успешной АСИТ мы наблюдаем смену доминирующей субпопуляции: доля Th2-, Thf-, Th9- и других эффекторных клеток, а также ILC2, секретирующих ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, уменьшается; повышается уровень тканевых и сывороточных блокирующих IgG1, IgG4, IgA1, IgA2. Тем временем количество Трег, Врег, ILCрег, секретирующих ИЛ-10 и специфичных в отношении того же аллергенного эпитопа, увеличивается. Их функция начинает соответствовать иммунному статусу, наблюдаемому у здоровых лиц без аллергии; наблюдается восстановление эпителиального гомеостаза и противовоспалительного микроокружения в барьерных тканях [20, 31, 43, 44].

Заключение

В процессе АСИТ происходит смена иммунного ответа с проаллергического на противоаллергический, что все же до конца не приводит к полному излечению: признаки латентной сенсибилизации (повышенные уровни аллерген-специфических IgE и положительные реакции при проведении кожных тестов) могут сохраняться длительное время после достижения клинического эффекта. Также существует вероятность появления новой клинически значимой сенсибилизации и/или рецидива и необходимости проведения повторных курсов. Возможно, наиболее правильным следует считать конечным успешным результатом АСИТ перевод клинически значимой сенсибилизации в латентную, что отражает сохраняющийся индивидуальную предрасположенность к развитию аллергических реакций при клиническом проявлении иммунной толерантности.

Литература

1. Des Roches A., Paradis L., Menardo J.L., Bouges S. et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 99 (4): 450-3. DOI: https://doi.org/10.1016/s0091-6749(97)70069-1

2. Dhami S., Nurmatov U., Arasi S., Khan T. et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017; 72 (11): 1597-631. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13201

3. Feng B., Wu J., Chen B., Xiang H. et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis in pediatric patients: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Rhinol. Allergy. 2017; 31 (1): 27-35. DOI: https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4382

4. Kim J.M., Lin S.Y., Suarez-Cuervo C., Chelladurai Y. et al. Allergen-specific immunotherapy for pediatric asthma and rhinoconjunctivitis: a systematic review. Pediatrics. 2013; 131 (6): 1155-67. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2013-0343

5. Li Y., Yu S.Y., Tang R., Zhao Z.T. et al. Sublingual immunotherapy tablets relieve symptoms in adults with allergic rhinitis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Chin. Med. J. (Engl). 2018; 131 (21): 2583-8. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.244108

6. Mösges R., Santiago V.A., Allekotte S., Jahed N. et al. Subcutaneous immunotherapy with depigmented-polymerized allergen extracts: a systematic review and meta-analysis. Clin. Transl. Allergy. 2019; 9 (29). DOI: https://doi.org/10.1186/s13601-019-0268-5  

7. Purello-D’Ambrosio F., Gangemi S., Merendino R.A., Isola S. et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin. Exp. Allergy. 2001; 31 (8): 1295-302. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2001.01027.x

8. Radulovic S., Calderon M.A., Wilson D., Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010; 12: CD002893. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD002893.pub2

9. Tahamiler R., Saritzali G., Canakcioglu S. Long-term efficacy of sublingual immunotherapy in patients with perennial rhinitis. Laryngoscope. 2007; 117 (6): 965-9. DOI: https://doi.org/10.1097/MLG.0b013e31804f8141

10. Wilson D.R., Lima M.T., Durham S.R. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2005; 60 (1): 4-12. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2005.00699.x

11. Ярилин А.А. Иммунология. Москва : "ГЭОТАР-Медиа", 2010. 752 с.

12. O’Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010; 327 (5969): 1098-102. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1178334

13. Zheng Y., Chaudhry A., Kas A., deRoos P. et al. Regulatory T-cell suppressor program co-opts transcription factor IRF4 to control TH2 responses. Nature. 2009; 458 (7236): 351-6. DOI: https://doi.org/10.1038/nature07674

14. Chaudhry A., Rudra D., Treuting P., Samstein R.M. et al. CD4+ regulatory T cells control TH17 responses in a Stat3-dependent manner. Science. 2009; 326 (5955): 986-91. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1172702

15. Kim B.S., Kim I.K., Park Y.J., Kim Y.S. et al. Conversion of Th2 memory cells into Foxp3+ regulatory T cells suppressing Th2-mediated allergic asthma. Proc. Natl. Acad. Sci U S A. 2010; 107 (19): 8742-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0911756107

16. Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T. et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity. 2009; 30 (6): 899-911. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.03.019

17. Hoffmann P., Eder R., Boeld T.J., Doser K. et al. Only the CD45RA+ subpopulation of CD4+CD25high T cells gives rise to homogeneous regulatory T-cell lines upon in vitro expansion. Blood. 2006; 108 (13): 4260-7. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-027409

18. Iyer S.S., Cheng G. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease. Crit Rev Immunol. 2012; 32 (1): 23-63. DOI: https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.v32.i1.30

19. Wisniewski J., Agrawal R., Woodfolk J.A. Mechanisms of tolerance induction in allergic disease: integrating current and emerging concepts. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43 (2): 164-76. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12016

20. van de Veen W., Wirz O.F., Globinska A., Akdis M. Novel mechanisms in immune tolerance to allergens during natural allergen exposure and allergen-specific immunotherapy. Curr. Opin. Immunol. 2017; 48: 74-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2017.08.012

21. Гущин И.С. Сомнения и надежды в учении об аллергии. Иммунология. 2023; 44 (4): 471-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-4-471-480

22. Camelo A., Rosignoli G., Ohne Y., Srewart R.A. et al. IL-33, IL-25, and TSLP induce a distinct phenotypic and activation profile in human type 2 innate lymphoid cells. Blood advances. 2017; 1 (10): 577-89. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016002352

23. Zhou W., Toki S., Zhang J., Goleniewksa K. et al. Prostaglandin I2 signaling and inhibition of group 2 innate lymphoid cell responses. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 193 (1): 31-42. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201410-1793OC

24. Li B.W., Hendriks R.W: Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunology. 2013; 140 (3): 281-7. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.12153

25. Rank M.A., Kobayashi T., Kozaki H., Bartemes K.R. et al. IL-33-activated dendritic cells induce an atypical TH2-type response. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123 (5): 1047-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.02.026

26. Wang Y.H., Angkasekwinai P., Lu N., Voo K.S. et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J. Exp. Med. 2007; 204 (8): 1837-47. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20070406

27. Tong P., Wesemann D.R. Molecular Mechanisms of IgE Class Switch Recombination. Curr Top Microbiol Immunol. 2015; 388: 21-37. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-13725-4_2

28. Locksley R.M. Asthma and allergic inflammation. Cell. 2010; 140 (6): 777-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.004

29. Hams E., Bermingham E.R., Fallon P.G. Macrophage and innate lymphoid cell interplay in the genesis of fibrosis. Front. Immunol. 2015; 6: 597. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00597

30. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli S.J. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors. Immunol. Rev. 2018; 282 (1): 121-50. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12634

31. Yao Y., Chen C.L., Yu D., Liu Z. Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy. Allergy. 2021; 76 (2): 456-70. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14639

32. Смирнов Д.С., Донецкова А.Д., Литвина М.М., Никонова М.Ф., Митин А.Н., Курбачева О.М. Анализ экспрессии изоформ молекулы FOXP3 регуляторными Т‑клетками периферической крови при аллергическом рините до и после проведения аллерген-специфической иммунотерапии. Иммунология. 2018; 39 (5-6): 282-6. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-282-286

33. Никонова М. Ф., Донецкова А. М., Андреев И. В., Санков М.Н., Мартынов А.И., Латышев С.Л., Ярилин А.А. Биологическое действие препаратов аллергенов из пыльцы растений в культуре лимфоцитов человека. Иммунология. 2012; 33 (2): 86-9.

34. Shamji M.H., Larson D., Eifan A., Scadding G.W. et al. Differential induction of allergen-specific IgA responses following timothy grass subcutaneous and sublingual immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 148 (4): 1061-71.e11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.03.030

35. Platts-Mills T.A., von Maur R.K., Ishizaka K., Norman P.S. et al. IgA and IgG anti-ragweed antibodies in nasal secretions. Quantitative measurements of antibodies and correlation with inhibition of histamine release. J. Clin. Invest. 1976; 57 (4): 1041-50. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI108346

36. Reisinger J., Horak F., Pauli G., van Hage M. et al. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116 (2): 347-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.04.003

37. La Rosa M., Ranno C., Andre C., Carat F. et al. Double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual-swallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica extract in children with allergic rhinoconjunctivitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104 (2 Pt 1): 425-32. DOI: https://doi.org/10.1016/s0091-6749(99)70388-x

38. Troise C., Voltolini S., Canessa A., Pecora S. et al. Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis: A double-blind study. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1995; 5 (1): 25-30. PMID: 7551201

39. Bahceciler N.N., Arikan C., Taylor A., Akdis M. et al. Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites. Int Arch Allergy Immunol. 2005; 136 (3): 287-94. DOI: https://doi.org/10.1159/000083956

40. James L.K., Shamji M.H., Walker S.M., Wilson D.R. et al. Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (2): 509-16.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.12.1080

41. Novak N., Mete N., Bussmann C., Maintz L. et al. Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (5): 1153-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.04.039

42. Ferstl R., Frei R., Schiavi E., Konieczna P. et al. Histamine receptor 2 is a key influence in immune responses to intestinal histamine-secreting microbes. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134 (3): 744-6.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.04.034

43. Sahiner U.M., Giovannini M., Escribese M.M., Paoletti G. et al. Mechanisms of allergen immunotherapy and potential biomarkers for clinical evaluation. J. Pers. Med. 2023; 13 (5): 845. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm13050845

44. Shamji M.H., Kappen J.H., Akdis M., Jensen-Jarolim E. et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy. 2017; 72 (8): 1156-73. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13138

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)