Роль ИЛ-37 в нейтрофил-опосредованных воспалительных заболеваниях

• Никольский Александр Аркадьевич
• Шиловский Игорь Петрович
• Гудима Георгий Олегович
• Хаитов Муса Рахимович

Резюме

Нейтрофилы являются ключевым элементом врожденного иммунитета при защите организма от патогенов. Они образуются в костном мозге и играют решающую роль в острой фазе воспаления. Однако эти клетки также могут вызвать избыточное воспаление и приводить к повреждению тканей и органов.

ИЛ-37 играет роль негативного регулятора врожденного иммунитета. Этот цитокин способен подавлять активность нейтрофилов при различных патологиях, включая аутоиммунные заболевания, псориаз и онкологические заболевания.

В обзоре представлена информация об ИЛ-37 как о потенциальном терапевтическом средстве и диагностическом биомаркере в патологиях, связанных с избыточным нейтрофильным воспалением.

Ключевые слова:ИЛ-37; нейтрофилы; воспаление

Введение

Сталкиваясь с ежедневным воздействием бактериальных патогенов, организм человека в значительной степени зависит от врожденной иммунной системы как первой линии защиты. Нейтрофилы, обладающие разнообразным "вооружением" против патогенов, представляют собой основное звено врожденной иммунной системы [1]. Нейтрофилы являются одним из типов миелоидных лейкоцитов и обеспечивают защитную воспалительную реакцию. У человека эти клетки составляют 50-70 % всех циркулирующих лейкоцитов крови [2, 3]. Циркулирующие зрелые нейтрофилы имеют сегментированное ядро и цитоплазму, содержащую гранулы и секреторные пузырьки [4]. Нейтрофилы локализуются в очагах инфекции и обеспечивают защиту от широкого спектра патогенов, включая бактерии, грибы и простейших. Недостаток нейтрофилов приводит к критическому иммунодефициту [5, 6].

Нейтрофилы образуются в костном мозге. Во время инфекции их продукция может увеличиваться в 10 раз (до 10¹² клеток в день). Нейтрофилы участвуют в острой фазе воспаления в качестве "истребителей" патогенов. При этом они обладают рядом дополнительных функций [7, 8].

Защитная воспалительная реакция, опосредованная нейтрофилами, может иметь обратный негативный эффект, приводя к повреждению тканей и органов в случае избыточного воспаления. Для нивелирования этого нежелательного эффекта в организме существуют механизмы регуляции нейтрофил-опосредованного воспаления. Например, Th2-цитокин ИЛ-4 препятствует выходу нейтрофилов из костного мозга в системный кровоток и миграцию в участок воспаления. Соответственно, активация экспрессии данного цитокина снижает воспаление, вызванное нейтрофилами [9].

Имеются сведения о новых механизмах регуляции нейтрофильного воспаления. В частности, было показано, что цитокин ИЛ-37 является негативным регулятором врожденного и адаптивного иммунитета [10]. Многие эксперименты показали способность данного цитокина подавлять активность нейтрофилов при различных патологиях (аутоиммунных заболеваниях, псориазе, онкопатологиях).

В обзоре обобщена роль ИЛ-37 в патологиях человека, которые характеризуются избыточным нейтрофильным воспалением, а также обсуждается потенциал ИЛ-37 в качестве терапевтического средства и диагностического биомаркера.

Функциональные и структурные особенности ИЛ-37

ИЛ-37 является представителем семейства ИЛ-1. ИЛ-37 впервые был идентифицирован insilico в 2000 г. В дальнейшем был клонирован и детально изучен сам цитокин, его рецептор, сигнальные пути и биологические свойства [11]. ИЛ-37 существует в 5 изоформах (a, b, c, d и e). При этом он функционирует и как внутриклеточный, и как внеклеточный цитокин. ИЛ-37 экспрессируется в цитозоле в виде неактивного предшественника, который после расщепления преобразовывается в активную форму. Процесс созревания ИЛ-37 и его секреции опосредуются каспазами инфламмасомного комплекса [12].

Противовоспалительные свойства ИЛ-37 впервые были охарактеризованы группой профессора C.A. Dinarello [13]. В отличие от других представителей семейства ИЛ-1, ИЛ-37 обладает противовоспалительными свойствами. Провоспалительные сигналы, в том числе вызванные цитокинами, могут индуцировать выработку ИЛ-37, который обеспечивает механизм самозащиты от неконтролируемого воспаления и чрезмерного повреждения тканей.

Примечательно, что у мышей отсутствует функциональный ИЛ-37, поэтому изначально считалось невозможным использовать этих животных для изучения биологических свойств данного цитокина. Однако было установлено, что у мышей имеется функциональный рецептор для этого цитокина, к тому же рекомбинантный ИЛ-37 человека способен взаимодействовать с рецептором мышей. Учитывая эти факты, были созданы трансгенные мыши, экспрессирующие ген IL37 человека (IL37-tg) [10]. Мыши IL37-tg, а также рекомбинантный ИЛ-37 стали активно использоваться для изучения биологических свойств этого цитокина.

Транскрипты и изоформы ИЛ-37

Ген, кодирующий ИЛ-37, расположен в длинном плече хромосомы 2 (локус 2q12-13), что очень близко к регуляторным областям генов, кодирующих ИЛ-1α и ИЛ-1β [14]. Такое специфическое расположение может иметь решающее значение для роли ИЛ-37 как ингибитора воспалительной реакции [14]. Специфическая активность и относительная распространенность каждого из 5 транскриптов (IL37a-e) гена IL37 человека до сих пор неясны [10]. Изоформа IL37b включает 5 из 6 экзонов гена IL37 (отсутствует экзон 3) проявляет биологическую активность и является наиболее изученной среди всех его изоформ [15, 16]. Изоформы IL37a, b и d имеют общие экзоны 4, 5 и 6; эти изоформы также кодируют функциональные белки [10, 17]. Изоформы IL37c и e лишены одного или нескольких из этих экзонов, поэтому они могут кодировать нефункциональные белки [17].

Регулирование экспрессии и продукции ИЛ-37

ИЛ-37 конститутивно экспрессируется в различных тканях и клетках, что может способствовать поддержанию иммунного гомеостаза. Среди иммунных клеток ИЛ-37 в основном экспрессируется в циркулирующих моноцитах, тканевых макрофагах, дендритных клетках (ДК), В-клетках и плазматических клетках [10, 18]. Однако уровень транскрипции ИЛ-37 в покоящихся моноцитах и ДК очень низкий [16]. У мышей линии IL37-tg конститутивная экспрессия ИЛ-37 также низкая или отсутствует [19]. Экспрессия ИЛ-37 значительно увеличивается под действием некоторых провоспалительных стимулов [13]. После стимуляции (например, провоспалительными цитокинами) моноциты, ДК и Т-клетки экспрессируют ИЛ-37. Среди клеток периферической крови подавляющее большинство ИЛ-37-экспрессирующих клеток составляют моноциты (до 80-90 %) [18]. Таким образом, уровень фоновой экспрессии ИЛ-37 относительно низкий, однако при воспалительных сигналах экспрессия этого цитокина значительно возрастает.

В последовательности промотора гена IL37 находятся мотивы связывания с регуляторными факторами, например АР-1, р65 и др. [20]. Индукция экспрессии ИЛ-37 связана с увеличением концентрации фосфорилированной формы факторов Erk1/2 и AP-1. Экспрессия цитокина супрессируется ингибиторами Erk1/2 [20]. Например, при стимуляции клеток липополисахаридом происходит увеличение экспрессии ИЛ-37 за счет активации факторов LC3, Erk1/2 и NF-κB/AP-1.

Рецепторный комплекс и сигнальные пути ИЛ-37

ИЛ-37 представляет собой цитокин с двойной функцией, поскольку он оказывает противовоспалительные эффекты за счет своей внеклеточной формы путем связывания с рецепторами на поверхности клеток и за счет внутриклеточной формы путем транслокации в ядро и активации транскрипции.

Внеклеточный ИЛ-37 образует комплекс с рецептором α ИЛ-18 (IL-18Rα) и рецептором ИЛ-1 (IL-1R8) на поверхности клетки, передавая противовоспалительные сигналы. В отличие от ИЛ-18, связывание ИЛ-37 с IL-18Rα не задействует цепь IL-18Rβ для образования функционального комплекса рецептора ИЛ-18 [21-24]. И наоборот, IL-1R8 (SIGIRR), задействуется при образовании комплекса ИЛ-37/IL-18Rα/IL-1R8, который связывается с MyD88 и ограничивает для семейства IL-1 передачу сигналов далее по каскаду [25]. IL-1R8 необходим для того, чтобы ИЛ-37 проявлял свои противовоспалительные эффекты [11, 26-28].

Кроме того, ИЛ-18-связывающий белок (IL-18ВР), может удалять растворимый ИЛ-18 из внеклеточного пространства, предотвращая его связывание с рецептором и, следовательно, оказывать противовоспалительное действие. Однако противовоспалительные эффекты IL-18BP утрачиваются при повышении его уровня, вероятно, потому что IL-18BP связывается с ИЛ-37, следовательно, ингибирует противовоспалительные эффекты самого ИЛ-37 [23, 29]. Таким образом, противовоспалительный эффект ИЛ-37 зависит от IL-18R, IL-1R8 и IL-18BP.

ИЛ-37 существует в 2 формах: мономер 22 кДа и димер 42 кДа [13]. Биологические функции ИЛ-37 зависят от образования внеклеточных димеров. Очень низкие концентрации рекомбинантного ИЛ-37 (1 нг на мышь) in vivo достаточны для проявления его эффективного противовоспалительного действия [30, 31]. Однако высокие концентрации ИЛ-37 проявляли меньший противовоспалительный эффект [32]. Такая низкая эффективность высоких доз ИЛ-37 может быть связана со спонтанным образованием гомодимеров. Димеры ограничивают биологическую активность ИЛ-37, снижая стерическое сродство к IL-18Rα или блокируя связывание с корецептором (IL-1R8) [33], что можно рассматривать как ауторегуляторный механизм, ограничивающий чрезмерную иммуносупрессию. Интересно, что определенная мутация в аминокислотной последовательности ИЛ-37 приводит к образованию стабильных мономеров, которые сохраняются в таком виде даже при высоких концентрациях цитокина [32]. При этом противовоспалительная активность этих мутантных мономеров ИЛ-37 во многих типах клеток выше, чем у нативного варианта ИЛ-37 [32].

Примечательно, что ИЛ-37 является белком, связывающим гепарин, секретируемый тучными клетками. Гепарин, в свою очередь, блокирует биологическую активность ИЛ-37, способствуя его гомодимеризации [32, 34]. Таким образом, молекулы, избирательно ингибирующие секрецию медиаторов тучных клеток, могут быть использованы в качестве новых противовоспалительных терапевтических агентов совместно с ИЛ-37.

Рецептор-независимые механизмы действия ИЛ-37

Изоформы ИЛ-37b, c, d и e имеют сайт расщепления каспазой-1, что необходимо для перемещения ИЛ-37 в ядро [35, 36]. После расщепления каспазой-1 карбоксильный домен ИЛ-37 соединяется с фактором Smad3, образуя комплекс. Фосфорилирование Smad3 обеспечивает перемещение ИЛ-37 в ядро, где он, связываясь с регуляторными областями хромосомной ДНК, ингибирует экспрессию провоспалительных генов [37, 38]. Например, противовоспалительный эффект ИЛ-37 был значительно снижен при введении мутации в его сайт расщепления каспазой-1 [39]. Однако потеря способности перемещения в ядро не мешает ИЛ-37 проявлять свое противовоспалительное действие, потому что такой мутантный ИЛ-37 все еще способен связываться со своим рецептором и ингибировать воспаление [39].

Таким образом, ИЛ-37 может оказывать противовоспалительное действие за счет внеклеточного или внутриклеточного механизма, хотя до сих пор неясно, какие условия и/или факторы определяют использование одного механизма вместо другого.

Несмотря на имеющиеся данные, некоторые биологические свойства ИЛ-37 и его точная роль в воспалительных заболеваниях человека все еще остаются неясными. Следовательно, необходимы углубленные исследования его способности ингибировать воспаление и иммунный ответ, чтобы рассматривать ИЛ-37 в качестве потенциального средства для терапии воспалительных заболеваний.

Участие ИЛ-37 в нейтрофил-опосредованных воспалительных заболеваниях

ИЛ-37 обладает иммуномодулирующим действием. Он снижает выработку провоспалительных цитокинов и тем самым подавляет воспалительные реакции. ИЛ-37 действует путем снижения синтеза провоспалительных цитокинов и экспрессии транскрипционных факторов, а также ингибируя активацию передачи сигналов киназы [40, 41].

Накопленные данные показывают, что экспрессия ИЛ-37 тесно связана с различными нейтрофил-опосредованными заболеваниями: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, псориазом, бронхиальной астмой, атеросклерозом (см. таблицу).

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) − хроническое воспалительное заболевание, которое может вызвать необратимые повреждения суставов, приводящие к инвалидности. Это заболевание может также поражать кожу, глаза, легкие, сердце и кровеносные сосуды.

В доклинических исследованиях экспериментальное лечение с применением ИЛ-37 подавляет пролиферацию и миграцию, а также индуцирует апоптоз фибробластоподобных синовиоцитов при РА. В этих клетках увеличивается экспрессия белков, связанных с апоптозом, таких как BAX и каспаза-3, тогда как экспрессия Bcl2 и p-STAT3 снижается. Увеличение и уменьшение количества этих белков регулируется STAT3 [42]. Таким образом, ИЛ-37 ингибирует пролиферацию и миграцию синовиоцитов и индуцирует их апоптоз, подавляя STAT3-опосредованный путь. Более того, введение ИЛ-37 (в дозе 1 мкг/особь) мышам, РА у которых был индуцирован фрагментами клеточной стенки стрептококков, подавляло воспаление суставов, что было связано с уменьшением рекрутирования нейтрофилов в сустав [27]. У пациентов с РА в синовиальной жидкости наблюдалась повышенная экспрессия IL-1R8, который необходим для противовоспалительного действия ИЛ-37 [27, 43]. Это дает основание предполагать возможность уменьшения воспаления в суставах у этих пациентов под действием цитокина.

Было показано, что ИЛ-37 влияет на активность и фенотип ДК и подавляет воспалительные реакции, опосредованные Th17-клетками и ИЛ-17 при РА, не ингибируя при этом дифференцировку самих Th17-клеток [44]. Также в этом исследовании подтвердили, что ИЛ-37 обладает противоартритной активностью в модели у мышей [44]. Низкие дозы ИЛ-37 уменьшают воспаление суставов и значительно снижают уровни ИЛ-1β, ФНОα, ИЛ-6, CCL3, CXCL1 и MIP-1α в синовиальной жидкости мышей [27, 43]. Такое снижение было связано с рекрутированием меньшего количества нейтрофилов в сустав, что позволяет предположить, что ИЛ-37 является важнейшим противовоспалительным цитокином в регуляции патогенеза РА.

В исследовании in vitro рекомбинантный ИЛ-37 (rhIL-37) использовался для стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с РА. Было обнаружено, что rhIL-37 значительно снижает уровни ФНОα, ИЛ-17 и ИЛ-6 у пациентов с РА [45]. Использование ИЛ-37 как средства для уменьшения воспаления при РА представляется многообещающим подходом для терапии данного заболевания.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное заболевание, сопровождающееся активацией Т- и В-лимфоцитов и появлением аутоантител [46]. В последнее время появляется все больше данных о том, что нарушение регуляции активности нейтрофилов у пациентов с СКВ тесно связано с тяжестью заболевания [47]. L. Song и соавт. обнаружили, что уровень ИЛ-37 в сыворотке был значительно выше у пациентов с СКВ, чем у здоровых людей, однако уровень ИЛ-37 снижался после лечения глюкокортикоидами и положительно коррелировал с уровнями ИЛ-18, IL-18BP, ИФН-γ, ИЛ-6 и SLEDAI до и после лечения [48]. L. Ye и соавт. показали, что уровни мРНК IL37 в мононуклеарных клетках периферической крови и сыворотке пациентов с СКВ были значительно выше, чем у здоровых людей. Уровни ИЛ-37 в сыворотке крови у пациентов с поражением почек были значительно выше, чем у пациентов без этой патологии. Не было значительной разницы в уровне ИЛ-37 в сыворотке между здоровыми людьми и пациентами с СКВ, но без поражения почек, что позволяет предположить, что ИЛ-37 тесно связан с повреждением этого органа при СКВ [49]. Эксперименты in vitro показали, что рекомбинантный ИЛ-37 может ингибировать экспрессию ФНОα, ИЛ-6 и ИЛ-1β в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с СКВ. Предполагается, что ИЛ-37 может противодействовать развитию СКВ.

Псориаз

Псориаз − иммуноопосредованное заболевание, поражающее кожу и суставы. В его патогенез вовлечены миелоидные ДК (МДК), продуцирующие ИЛ-23 и ИЛ-12. Эти цитокины активируют Th1-, Th17- и Th22-клетки, которые вырабатывают ИЛ-17, ИФН-γ, ФНОα и ИЛ-22. Эти цитокины способствуют пролиферации кератиноцитов наряду с выработкой ими хемокинов и цитокинов (одним из них является ИЛ-37 [18]), которые действуют на МДК, Т-клетки и нейтрофилы, образуя самоусиливающую "петлю", поддерживающую воспаление [50].

Транскриптомный анализ образцов, полученных от пациентов с псориазом в трех различных исследованиях, показал, что уровень ИЛ-37 снижается в пораженной коже по сравнению с непораженной у пациентов и здоровых людей. Кроме того, показано, что экспрессия ИЛ-37 в коже без поражений у пациентов была повышена по сравнению с кожей здоровых добровольцев [51].

X. Teng и соавт. сконструировали линию кератиноцитов человека (HaCaT), стабильно экспрессирующую ИЛ-37, и обнаружили, что ИЛ-37 значительно снижает воспалительную реакцию, индуцированную комбинацией M5 (10 нг/мл ФНОα, ИЛ-17A, ИЛ-22, ИЛ-1α и онкостатин-М), по сравнению с контрольными клетками. Дальнейшие исследования показали, что у трансгенных мышей K14-VEGF-Tg, которым вводили плазмиду, кодирующую ИЛ-37), наблюдалось уменьшение выраженности симптомов псориаза по сравнению с контрольной группой [52].

Таким образом, ИЛ-37 вовлечен в патогенез псориаза, осуществляя негативную регуляцию воспаления путем ингибирования экспрессии ключевых провоспалительных цитокинов, а также миграции и рекрутирования нейтрофилов в очаг воспаления [53].

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей [54]. L. Lunding и др. обнаружили, что экспрессия ИЛ-37 в мононуклеарных клетках периферической крови у детей с аллергической астмой была значительно ниже, чем у здоровых. В модели астмы у мышей, индуцированной овальбумином, использование назальной ингаляционной терапии ИЛ-37 эффективно снижало аллергическое воспаление дыхательных путей, уменьшало уровни экспрессии различных провоспалительных цитокинов, а также уменьшало продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей, что указывает на то, что ИЛ-37 может облегчить аллергическую астму, опосредованную Th2-клетками [28]. Однако ИЛ-37 не оказывал такого же эффекта на мышей с дефицитом IL-18Rα и SIGIRR, что позволяет предположить, что ИЛ-37 необходимо связываться с IL-18Rα и SIGIRR для оказания противовоспалительного действия. Исследование астмы у детей показало, что уровни ИЛ-37 в сыворотке и уровень экспрессии мРНК IL37 в индуцированной мокроте у детей с астмой были ниже, чем у здоровых детей [55]. Все эти данные свидетельствуют о том, что ИЛ-37 принимает участие в патогенезе БА в качестве негативного регулятора воспаления.

Атеросклероз

Патогенез этого заболевания сопровождается воспалением, опосредованным лейкоцитами. В течение последнего десятилетия уделяется все больше внимания участию нейтрофилов в хронических воспалительных процессах при развитии атеросклероза [56].

M. Chai и соавт. создали модель атеросклероза с использованием мышей с диабетом и дефицитом аполипопротеина E (АпоЕ). Они обнаружили, что у мышей, которым внутрибрюшинно вводили ИЛ-37, наблюдалось значительное уменьшение площади артериальной кальцификации, размера атеросклеротических бляшек и более низкие показатели уязвимости бляшек в корне аорты по сравнению с контрольной группой. Лечение с применением ИЛ-37 повышало уровень остеопротегерина (OPG) в сыворотке крови и снижало уровни экспрессии ALP, BMP-2, ФНОα и ИЛ-18, однако повышался уровень экспрессии противовоспалительного фактора ИЛ-10. По сравнению с мышами, получавшими только ИЛ-37, площадь кальцификации сосудов, размер атеросклеротических бляшек и показатели уязвимости бляшек были увеличены у мышей, получавших как ИЛ-37, так и антитела против OPG, что указывает на то, что функция ИЛ-37 у мышей с атеросклерозом хотя бы частично зависит от OPG [57].

Вышеуказанные исследования показывают, что ИЛ-37 может быть защитным фактором при атеросклерозе и потенциально может служить новой мишенью для диагностики и лечения этого сердечно-сосудистого заболевания.

Заключение

ИЛ-37 оказывает угнетающее воздействие на активацию нейтрофилов, снижая их способность к выработке воспалительных медиаторов (цитокинов) в ответ на воспаление. Это достигается через регуляцию сигнального пути NF-κB, который играет центральную роль в активации нейтрофилов. ИЛ-37 подавляет активацию NF-κB и уменьшает продукцию нейтрофилами таких цитокинов, как ФНОα и ИЛ-1β.

Нейтрофилы могут быть источником активных форм кислорода (АФК), которые играют ключевую роль в воспалительных процессах, но могут также вызывать тканевое повреждение. ИЛ-37 снижает выработку АФК нейтрофилами, что способствует снижению оксидативного стресса.

Миграция нейтрофилов к очагам воспаления является важным аспектом их роли в иммунных реакциях. ИЛ-37 может подавлять миграцию нейтрофилов путем воздействия на хемотаксические сигналы и молекулярные адгезионные механизмы, что уменьшает инфильтрацию тканей нейтрофилами.

Таким образом, ИЛ-37 представляет собой цитокин, оказывающий антинейтрофильное действие при различных патологиях.

Литература

1. Mayadas T.N., Cullere X., Lowell C.A. The multifaceted functions of neutrophils. Annu Rev Pathol. 2014; 9: 181-218. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-020712-164023

2. Doeing D.C., Borowicz J.L., Crockett E.T. Gender dimorphism in differential peripheral blood leukocyte counts in mice using cardiac, tail, foot, and saphenous vein puncture methods. BMC Clin Pathol. 2003; 3: 3. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6890-3-3

3. Mestas J., Hughes C.C.W. Of mice and not men: Differences between mouse and human immunology. J Immunol. 2004; 172: 2731-8. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.5.2731

4. Borregaard N. Neutrophils, from marrow to microbes. Immunity. 2010; 33: 657-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2010.11.011

5. Dotta L., Tassone L., Badolato R. Clinical and genetic features of warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis (WHIM) syndrome. Curr Mol Med. 2011; 11: 317-25. DOI: https://doi.org/10.2174/156652411795677963

6. Zeidler C., Germeshausen M., Klein C., Welte K. Clinical implications of ELA2-, HAX1-, and G-CSF-receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. Br J Haematol. 2009; 144: 459-67. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07425.x

7. Amulic B., Cazalet C., Hayes G.L., Metzler K.D., Zychlinsky A. Neutrophil function: From mechanisms to disease. Annu Rev Immunol. 2012; 30: 459-89. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-020711-074942

8. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C., Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2011; 11: 519-31. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3024

9. Woytschak J., Keller N., Krieg C., Impellizzieri D., Thompson R.W., Wynn T.A., Zinkernagel A.S., Boyman O. Type 2 interleukin-4 receptor signaling in neutrophils antagonizes their expansion and migration during infection and inflammation. Immunity. 2016; 45: 172-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.06.025

10. Cavalli G., Dinarello C.A. Suppression of inflammation and acquired immunity by IL-37. Immunol Rev. 2018; 281: 179-90. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12605

11. Cavalli G., Justice J.N., Boyle K.E., D’Alessandro A., Eisenmesser E.Z., Herrera J.J., Hansen K.C., Nemkov T., Stienstra R., Garlanda C., Mantovani A., Seals D.R., Dagna L., Joosten L.A.B., Ballak D.B., Dinarello C.A. Interleukin 37 reverses the metabolic cost of inflammation, increases oxidative respiration, and improves exercise tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114: 2313-8. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1619011114

12. Monteleone M., Stow J.L., Schroder K. Mechanisms of unconventional secretion of IL-1 family cytokines. Cytokine. 2015; 74: 213-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2015.03.022

13. Nold M.F., Nold-Petry C.A., Zepp J.A., Palmer B.E., Bufler P., Dinarello C.A. IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity. Nat Immunol. 2010; 11: 1014-22. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.1944

14. Sharaf N., Nicklin M.J., di Giovine F.S. Long-range DNA interactions at the IL-1/IL-36/IL-37 gene cluster (2q13) are induced by activation of monocytes. Cytokine. 2014; 68: 16-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2014.03.002

15. Sims J.E., Smith D.E. The IL-1 family: regulators of immunity. Nat Rev Immunol. 2010; 10: 89-102. DOI: https://doi.org/10.1038/nri2691

16. Bufler P., Gamboni-Robertson F., Azam T., Kim S.-H., Dinarello C.A. Interleukin-1 homologues IL-1F7b and IL-18 contain functional mRNA instability elements within the coding region responsive to lipopolysaccharide. Biochem J. 2004; 381: 503-10. DOI: https://doi.org/10.1042/BJ20040217

17. Kumar S., McDonnell P.C., Lehr R., Tierney L., Tzimas M.N., Griswold D.E., Capper E.A., Tal-Singer R., Wells G.I., Doyle M.L., Young P.R. Identification and initial characterization of four novel members of the interleukin-1 family. J Biol Chem. 2000; 275: 10308-14. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.275.14.10308

18. Rudloff I., Cho S.X., Lao J.C., Ngo D., McKenzie M., NoldPetry C.A., Nold M.F. Monocytes and dendritic cells are the primary sources of interleukin 37 in human immune cells. J Leukoc Biol. 2017; 101: 901-11. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.3MA0616-287R

19. McNamee E.N., Masterson J.C., Jedlicka P., McManus M., Grenz A., Collins C.B., Nold M.F., Nold-Petry C., Bufler P., Dinarello C.A., Rivera-Nieves J. Interleukin 37 expression protects mice from colitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108: 16711-6. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1111982108

20. Shi X., Lai C., Zhao L., Zhang M., Liu X., Peng S., Guo W., Xu Q., Chen S., Chen G. Chloroquine and rapamycin augment interleukin-37 expression via the LC3, ERK, and AP-1 axis in the presence of lipopolysaccharides. J Immunol Res. 2020; 2020: 1-14. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/6457879

21. Kumar S., Hanning C.R., Brigham-Burke M.R., Rieman D.J., Lehr R., Khandekar S., Kirkpatrick R.B., Scott G.F., Lee J.C., Lynch F.J., Gao W., Gambotto A., Lotze M.T. Interleukin-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) is processed by caspase-1 and mature IL-1F7B binds to the IL-18 receptor but does not induce IFN-gamma production. Cytokine. 2002; 18: 61-71. DOI: https://doi.org/10.1006/cyto.2002.0873

22. Pan G., Risser P., Mao W., Baldwin D.T., Zhong A.W., Filvaroff E., Yansura D., Lewis L., Eigenbrot C., Henzel W.J., Vandlen R. IL-1H, an interleukin 1-related protein that binds IL-18 receptor/IL-1Rrp. Cytokine. 2001; 13: 1-7. DOI: https://doi.org/10.1006/cyto.2000.0799

23. Bufler P., Azam T., Gamboni-Robertson F., Reznikov L.L., Kumar S., Dinarello C.A., Kim S-H. A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein reduces IL-18 activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 13723-8. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.212519099

24. Tsutsumi N., Kimura T., Arita K., Ariyoshi M., Ohnishi H., Yamamoto T., Zuo X., Maenaka K., Park E.Y., Kondo N., Shirakawa M., Tochio H., Kato Z. The structural basis for receptor recognition of human interleukin-18. Nat Commun. 2014; 5: 5340. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms6340

25. Wald D., Qin J., Zhao Z., Qian Y., Naramura M., Tian L., Towne J., Sims J.E., Stark G.R., Li X. SIGIRR, a negative regulator of Toll-like receptor-interleukin 1 receptor signaling. Nat Immunol. 2003; 4: 920-7. DOI: https://doi.org/10.1038/ni968

26. Moretti S., Bozza S., Oikonomou V., Renga G., Casagrande A., Iannitti R.G., Puccetti M., Garlanda C., Kim S., Li S., van de Veerdonk F.L., Dinarello C.A., Romani L. IL-37 inhibits inflammasome activation and disease severity in murine aspergillosis. PLoS Pathog. 2014; 10: e1004462. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004462

27. Cavalli G., Koenders M., Kalabokis V., Kim J., Tan A.C., Garlanda C., Mantovani A., Dagna L., Joosten L.A.B., Dinarello C.A. Treating experimental arthritis with the innate immune inhibitor interleukin-37 reduces joint and systemic inflammation. Rheumatology. 2016; 55: 2220-9. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kew325

28. Lunding L., Webering S., Vock C., Schröder A., Raedler D., Schaub B., Fehrenbach H., Wegmann M. IL-37 requires IL-18Rα and SIGIRR/IL-1R8 to diminish allergic airway inflammation in mice. Allergy. 2015; 70: 366-73. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12566

29. Banda N.K., Vondracek A., Kraus D., Dinarello C.A., Kim S-H., Bendele A., Senaldi G., Arend W.P. Mechanisms of inhibition of collagen-induced arthritis by murine IL-18 binding protein. J Immunol. 2003; 170: 2100-5. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.170.4.2100

30. Ballak D.B., Li S., Cavalli G., Stahl J.L., Tengesdal I.W., van Diepen J.A., Klück V., Swartzwelter B., Azam T., Tack C.J., Stienstra R., Mandrup-Poulsen T., Seals D.R., Dinarello C.A. Interleukin-37 treatment of mice with metabolic syndrome improves insulin sensitivity and reduces pro-inflammatory cytokine production in adipose tissue. Journal of Biological Chemistry. 2018; 293: 14224-36. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.003698

31. Li S., Neff C.P., Barber K., Hong J., Luo Y., Azam T., Palmer B.E., Fujita M., Garlanda C., Mantovani A., Kim S., Dinarello C.A. Extracellular forms of IL-37 inhibit innate inflammation in vitro and in vivo but require the IL-1 family decoy receptor IL-1R8. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112: 2497-502. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1424626112

32. Eisenmesser E.Z., Gottschlich A., Redzic J.S., Paukovich N., Nix J.C., Azam T., Zhang L., Zhao R., Kieft J.S., The E., Meng X., Dinarello C.A. Interleukin-37 monomer is the active form for reducing innate immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116: 5514-22. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1819672116

33. Ellisdon A.M., Nold-Petry C.A., D’Andrea L., Cho S.X., Lao J.C., Rudloff I., Ngo D., Lo C.Y., Soares da Costa T.P., Perugini M.A., Conroy P.J., Whisstock J.C., Nold M.F. Homodimerization attenuates the anti-inflammatory activity of interleukin-37. Sci Immunol. 2017; 2: eaaj1548. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aaj1548

34. Stevens R.L., Adachi R. Protease-proteoglycan complexes of mouse and human mast cells and importance of their beta-tryptase-heparin complexes in inflammation and innate immunity. Immunol Rev. 2007; 217: 155-67. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2007.00525.x

35. Bulau A-M., Nold M.F., Li S., Nold-Petry C.A., Fink M., Mansell A., Schwerd T., Hong J., Rubartelli A., Dinarello C.A., Bufler P. Role of caspase-1 in nuclear translocation of IL-37, release of the cytokine, and IL-37 inhibition of innate immune responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111: 2650-5. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1324140111

36. Sharma S., Kulk N., Nold M.F., Gräf R., Kim S-H., Reinhardt D., Dinarello C.A., Bufler P. The IL-1 family member 7b translocates to the nucleus and down-regulates proinflammatory cytokines. J Immunol. 2008; 180: 5477-82. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.8.5477

37. Zhao M., Li Y., Guo C., Wang L., Chu H., Zhu F., Li Y., Wang X., Wang Q., Zhao W., Shi Y., Chen W., Zhang L. IL-37 isoform D downregulates pro-inflammatory cytokines expression in a Smad3-dependent manner. Cell Death Dis. 2018; 9: 582. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-018-0664-0

38. Grimsby S., Jaensson H., Dubrovska A., Lomnytska M., Hellman U., Souchelnytskyi S. Proteomics-based identification of proteins interacting with Smad3: SREBP-2 forms a complex with Smad3 and inhibits its transcriptional activity. FEBS Lett. 2004; 577: 93-100. DOI: https://doi.org/10.1016/j.febslet.2004.09.069

39. Li S., Amo-Aparicio J., Neff C.P., Tengesdal I.W., Azam T., Palmer B.E., López-Vales R., Bufler P., Dinarello C.A. Role for nuclear interleukin-37 in the suppression of innate immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116: 4456-61. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1821111116

40. Conti P., Lessiani G., Kritas S.K., Ronconi G., Caraffa A., Theoharides T.C. Mast cells emerge as mediators of atherosclerosis: Special emphasis on IL-37 inhibition. Tissue Cell. 2017; 49: 393-400. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tice.2017.04.002

41. Wang X., Xu K., Chen S., Li Y., Li M. Role of interleukin-37 in inflammatory and autoimmune diseases. Iran J Immunol. 2018; 15: 165-74. DOI: https://doi.org/10.22034/IJI.2018.39386

42. Liu Y., Gao W. Interleukin-37 inhibits proliferation, migration and induces apoptosis of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes (RAFLS) by inhibiting STAT3. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2020; 36: 236-41. PMID: 32389171

43. Зиядуллаев Ш.Х., Худайбердиев Ш.Ш., Арипова Т.У., Ризаев Ж.А., Камалов З.С., Султонов И.И., Пардаев Б.Б., Ким А.А. Иммунные изменения в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. Иммунология. 2023; 44 (5): 653-62. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-5-653-662

44. Ye L., Jiang B., Deng J., Du J., Xiong W., Guan Y., Wen Z., Huang K., Huang Z. IL-37 alleviates rheumatoid arthritis by suppressing IL-17 and IL-17-triggering cytokine production and limiting Th17 cell proliferation. J Immunol. 2015; 194: 5110-9. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401810

45. Xia L., Shen H., Lu J. Elevated serum and synovial fluid levels of interleukin-37 in patients with rheumatoid arthritis: Attenuated the production of inflammatory cytokines. Cytokine. 2015; 76: 553-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2015.06.005

46. Li Y., Wang Y., Liu Y., Wang Y., Zuo X., Li Y., Lu X. The possible role of the novel cytokines IL-35 and IL-37 in inflammatory bowel disease. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 1-10. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/136329

47. Smith C.K., Kaplan M.J. The role of neutrophils in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2015; 27: 448-53. DOI: https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000197

48. Song L., Qiu F., Fan Y., Ding F., Liu H., Shu Q., Liu W., Li X. Glucocorticoid regulates interleukin-37 in systemic lupus erythematosus. J Clin Immunol. 2013; 33: 111-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-012-9791-z

49. Ye L., Ji L., Wen Z., Zhou Y., Hu D., Li Y., Yu T., Chen B., Zhang J., Ding L., Du J., Huang Z. IL-37 inhibits the production of inflammatory cytokines in peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus: its correlation with disease activity. J Transl Med. 2014; 12: 69. DOI: https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-69

50. Lowes M.A., Suárez-Fariñas M., Krueger J.G. Immunology of psoriasis. Annu Rev Immunol. 2014; 32: 227-55. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032713-120225

51. Keermann M., Kõks S., Reimann E., Abram K., Erm T., Silm H., Kingo K. Expression of IL-36 family cytokines and IL-37 but not IL-38 is altered in psoriatic skin. J Dermatol Sci. 2015; 80: 150-2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2015.08.002

52. Teng X., Hu Z., Wei X., Wang Z., Guan T., Liu N., Liu X., Ye N., Deng G., Luo C., Huang N., Sun C., Xu M., Zhou X., Deng H., Edwards C.K., Chen X., Wang X., Cui K., Wei Y., Li J. IL-37 ameliorates the inflammatory process in psoriasis by suppressing proinflammatory cytokine production. J Immunol. 2014; 192: 1815-23. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300047

53. Rønholt K., Nielsen A.L-L., Johansen C., Vestergaard C., Fauerbye A., López-Vales R., Dinarello C.A., Iversen L. IL-37 expression is downregulated in lesional psoriasis skin. Immunohorizons. 2020; 4: 754-61. DOI: https://doi.org/10.4049/immunohorizons.2000083

54. Никольский А.А., Шиловский И.П., Юмашев К.В., Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В. И., Корнеев А.В., Туренко В.Н., Каганова М.М., Брылина В.Е., Никонова А.А., Козлов И.Б., Кофиади И.А., Сергеев И.В., Маерле А.В., Петухова О.А., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Влияние локального подавления экспрессии гена Stat3 на нейтрофильное воспаление легких в экспериментальной модели на мышах. Иммунология. 2021; 42 (6): 600-14. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-600-614

55. Charrad R., Berraïes A., Hamdi B., Ammar J., Hamzaoui K., Hamzaoui A. Anti-inflammatory activity of IL-37 in asthmatic children: Correlation with inflammatory cytokines TNF-α, IL-β, IL-6 and IL-17A. Immunobiology. 2016; 221: 182-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2015.09.009

56. Döring Y., Drechsler M., Soehnlein O., Weber C. Neutrophils in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35: 288-95. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.303564

57. Chai M., Ji Q., Zhang H., Zhou Y., Yang Q., Zhou Y., Guo G., Liu W., Han W., Yang L., Zhang L., Liang J., Liu Y., Shi D., Zhao Y. The protective effect of interleukin-37 on vascular calcification and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice with diabetes. J Interferon Cytokine Res. 2015; 35: 530-9. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2014.0212

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)