Полиморфизм генов HLA-A, -B, -DRB1 у пациентов с COVID-19

• Родникова Екатерина Максимовна
• Дудина Кристина Романовна
• Янкевич Татьяна Эдуардовна
• Кадочникова Владислава Викторовна
• Болдырева Маргарита Николаевна
• Трофимов Дмитрий Юрьевич

Резюме

Введение. Пандемия COVID-19, начавшаяся в конце 2019 г. в китайском г. Ухане в разных странах протекала по-разному. Эти различия не всегда можно объяснить разной организацией здравоохранения. Клинические вариации, тяжесть протекания инфекции, благоприятный или летальный исход COVID-19 также могут быть связаны с иммуногенетическими различиями хозяев. Главной функцией классических белков HLA является представление пептидов инфекционных возбудителей на поверхности антиген-представляющих клеток Т-клеткам, что инициирует адаптивный иммунный ответ. Различные аллели HLA представляют разные репертуары пептидов, что потенциально может влиять на иммунный ответ. Показано, что разные аллели HLA-генов были вовлечены в восприимчивость или резистентность хозяина к таким заболеваниям, как туберкулез, малярия, гепатит В, лихорадка денге, грипп и MERS.

Цель исследования - поиск маркеров чувствительности и тяжести заболевания COVID-19 среди аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 в разных возрастных группах пациентов.

Материал и методы. Все субъекты, включенные в исследование, - жители г. Москвы. Популяционный контроль - 98 человек. Больные COVID-19 находились в стационаре ГБУЗ "ИКБ № 1 ДЗМ" в 2020-2021 гг. Присутствие SARS-CoV-2 было подтверждено методом полимеразной цепной реакции. Пациенты с легким/средним течением инфекции и благоприятным исходом 65 лет и моложе (n = 316): м/ж = 160/156, возраст Mе = 48 лет (18-65 лет), старше 65 лет (n = 102): м/ж = 43/59, возраст Mе = 72 года (66-96 лет), пациенты с тяжелым течением болезни и благоприятным исходом, 65 лет и моложе (n = 75): м/ж = 43/32, возраст Mе = 52 года (32-60 лет), старше 65 лет (n = 139): м/ж = 49/90, возраст Mе = 72 года (66-90 лет); пациенты с тяжелым течением инфекции и летальным исходом 65 лет и моложе (n = 23): м/ж = 12/113, возраст Mе = 54 года (29-60 лет), старше 65 лет (n = 88): м/ж = 23/65, возраст Mе = 74 года (66-94 года). Аллели генов HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 были определены методом NGS.

Результаты. После коррекции на количество аллелей обследованные возрастные группы пациентов (65 лет и моложе, старше 65 лет) не отличались от популяционного контроля по частотному профилю HLA-генов. Маркерами тяжелого течения заболевания, но с благоприятным исходом в возрастной группе 65 лет и моложе были B*08:01 и DRB1*11:03. Маркером более легкого течения болезни в возрастной группе старше 65 лет был HLA B*57:01. Маркером летального исхода тяжелого течения инфекции COVID-19 в группе старше 65 лет был HLA B*15:01.

Заключение. Изученные HLA-гены скорее ассоциированы с тяжестью и исходом инфекции, чем с самим фактом заражения.

Ключевые слова:пациенты с COVID-19; возраст; аллели HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1; метод NGS

Введение

С тех пор как в конце 2019 г. вирус SARS-CoV-2 появился в китайском г. Ухане, инфекционное заболевание, вызванное этим вирусом, COVID-19, стало причиной беспрецедентного международного кризиса [1, 2]: к концу марта 2024 г. в мире зарегистрировано свыше 775 млн случаев заболевания и более 7 млн смертельных исходов [3]. В то же время пандемия в разных странах протекала по-разному, что не всегда можно объяснить разной организацией здравоохранения. Клинические вариации, тяжесть протекания инфекции, благоприятного и неблагоприятного исхода COVID-19 могут также отражать различия в иммуногенетических особенностях хозяина.

В процессе эволюции вирусы могли служить в качестве фактора селекции человека, в результате чего некоторые популяции в настоящее время демонстрируют выраженные генетически обусловленные различия в резистентности или восприимчивости к некоторым эндемичным инфекциям [4, 5]. Возможно, доступная информация о региональных особенностях COVID-19 может отражать генетическую вариативность популяций [6-8]. В этом отношении наиболее сложной в силу популяционного разнообразия генетической системой, от которой в значительной мере зависит адаптивный иммунный ответ, является главный комплекс тканевой совместимости (major histocompatibility complex - MHC). MHC расположен на коротком плече хромосомы 6, является самой сложной генетической системой в геноме человека, включает гены лейкоцитарных антигенов HLA (Human Leukocyte Antigen).

Трансмембранные классические белки HLA (A, B, C, DR, DQ и DP) кодируются HLA-генами, главной функцией которых является представление антигенов, принадлежащих инфекционным патогенам, в виде небольших пептидов на поверхности клеток Т-лимфоцитам, что запускает иммунный ответ [9]. Различные аллели HLA представляют разные репертуары пептидных фрагментов инфекционных патогенов, потенциально влияя на иммунный ответ Т-клеток [10]. Варианты HLA-генов вовлечены в восприимчивость или резистентность хозяина к таким заболеваниям, как туберкулез [11], малярия [12], гепатит В [13], лихорадка денге [14], грипп [15, 16] и MERS [17].

Цель данного исследования - определение маркеров чувствительности и тяжести COVID-19 среди аллелей классических генов HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 в разных возрастных группах.

Материал и методы

Пациенты и группа сравнения. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013) и в соответствии со статьями 20, 22, 23 Федерального закона № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21 ноября 2011 г. (ред. от 21.07.2014).

Все субъекты, включенные в исследование, - жители г. Москвы. В группу популяционного контроля были включены здоровые на момент исследования доноры крови в количестве 98 человек с использованием электронных записей HLA-генотипов Федерального реестра доноров костного мозга (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) [18].

Пациенты, включенные в исследование, находились в стационаре ГБУЗ "ИКБ № 1 ДЗМ" г. Москвы в 2020-2021 гг. Наличие SARS-CoV-2 в образцах соскобов из носо- и ротоглотки было подтверждено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскрипцией. В зависимости от тяжести и исхода заболевания все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: с легким/средним течением и благоприятным исходом, с тяжелым течением и благоприятным исходом, пациенты с тяжелым течением и летальным исходом. Каждую группу пациентов для анализа разделяли на две подгруппы в зависимости от возраста: 65 лет и моложе, старше 65 лет. Состав исследованных групп был следующим:

· пациенты с легким/средним течением инфекции и благоприятным исходом 65 лет и моложе (n = 316): м/ж = 160/156, возраст Mе = 48 лет (18-65 лет), старше 65 лет (n = 102): м/ж = 43/59, возраст Mе = 72 года (66-96 лет);

· пациенты с тяжелым течением болезни и благоприятным исходом 65 лет и моложе (n = 75): м/ж = 43/32, возраст Mе = 52 года (32-60 лет), старше 65 лет (n = 139): м/ж = 49/90, возраст Mе = 72 года (66-90 лет);

· пациенты с тяжелым течением инфекции и летальным исходом 65 лет и моложе (n = 23): м/ж = 12/113, возраст Mе = 54 года (29-60 лет), старше 65 лет (n = 88): м/ж = 23/65, возраст Mе = 74 года (66-94 года).

Разделение больных на группы проводили по данным выписных эпикризов из истории болезни. В группу с легкой степенью тяжести относили больных, перенесших заболевание без клинических симптомов. К средней - больных с поражением легких, не превышающем 75 %, и к тяжелой - с поражением легких более 75 %.

Выделение ДНК и метод NGS. Геномную ДНК выделяли из замороженных собранных образцов цельной крови с антикоагулянтами с использованием набора "ГС-генетика" ("ДНК-Технология", Россия), амплификацию ДНК выполняли на приборе "ДТ-Прайм" ("ДНК-Технология", Россия). Гены HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 секвенировали методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) на платформе MiSeq (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) с использованием набора "HLA-Эксперт" ("ДНК-Технология", Россия) [19]. Экзоны 2-4 были прочитаны в обоих направлениях. Типирование HLA-аллелей производили с использованием базы данных последовательностей главного комплекса гистосовместимости человека (MHC) IMGT/HLA v3.41.0.

Статистический анализ данных. Частоты аллелей в исследованных группах оценивали путем деления количества обнаруженного аллеля на удвоенное общее число человек в группе (т. е. идентичные аллели у гомозиготных особей учитывались как два). Достоверность различий в частоте встречаемости аллелей генов определяли согласно критерию Пирсона χ². В случае выявления различий по частотам аллелей изучаемых генов, для оценки ассоциаций, с учетом поправки на количество исследованных аллелей, вычисляли отношения шансов (ОШ) и их 95 % доверительный интервал (ДИ). Значимыми считали различия при р < 0,05, значение ОШ в интервале 0-1 соответствует снижению риска, ОШ более 1 - увеличению риска, ОШ, равное 1, - отсутствию эффекта.

Результаты

Результаты генотипирования аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 во всех исследованных группах представлены в табл. 1-3. Утолщенными внешними границами помечены различающиеся результаты, дополнительные данные по которым будут представлены ниже. Учитывая, что возраст участников группы популяционного контроля не превышал 50 лет, а также возможность того, что в старшей возрастной группе частотный профиль аллелей HLA может отличаться от более молодых пациентов, две возрастные группы были проанализированы отдельно.

Сравнение распределения частот аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 в группе популяционного контроля и у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-4) с легким/средней степени тяжести течением COVID-19 демонстрирует отсутствие различий в частотах аллелей HLA-A и HLA-B. Аллели HLA-DRB1*13:01 в группе 65 лет и моложе и HLA-DRB1*16:01 в группе старше 65 лет ассоциированы со снижением риска заражения SARS-CoV-2: ОШ = 0,52 (0,29-0,92) и ОШ = 0,21 (0,06-0,75) соответственно. Но при коррекции на количество исследованных аллелей, результаты становятся недостоверными.

Сравнение распределения частот аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 в группе с легким/средней степени тяжести течением COVID-19 и группе с тяжелым течением COVID-19 с благоприятным исходом у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-3, 5) демонстрирует, что количество ассоциаций и аллели, частота которых различалась между группами, сформированными по тяжести инфекции, в разных возрастных группах были разными. Например, в возрастной группе 65 лет и моложе увеличение тяжести протекания инфекции было ассоциировано с аллелями HLA-A*01:01, ОШ = 1,8 (1,1-2,9); HLA-A*24:02, ОШ = 1,7 (1,1-2,8); HLA-B*08:01, ОШ = 2,9 (1,4-5,7); HLA-B*40:01, ОШ = 2,9 (1,2-7,3); HLA-B*41:01, ОШ = 8,5 (0,8-94,7); HLA-DRB1*11:03, ОШ = 8,6 (1,6-7,6); HLA-DRB1*11:04, ОШ = 2,2 (1,2-4,1); HLA-DRB1*13:01, ОШ = 1,9 (1,0-3,6). У пациентов с увеличением тяжести инфекции была снижена частота аллеля HLA DRB1*07:01, ОШ = 0,5 (0,3-0,9). Для пациентов старшей возрастной группы увеличение тяжести COVID-19 было ассоциировано со значительно меньшим количеством вариантов HLA-аллелей - только с HLA-В*03:01, ОШ = 1,82 (1,15-3,15), а снижение частоты наблюдалось для HLA-В*30:01, ОШ = 0,14 (0,02-1,24) и HLA-В*57:01, ОШ = 0,11 (0,02-0,48). После коррекции на количество аллелей значимыми для возрастной группы 65 и моложе остаются лишь HLA B*08:01 и HLA-DRB*11:03, а в старшей возрастной группе - HLA B*57:01.

Сравнение распределения частот аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 в группе с тяжелым течением COVID-19, благоприятным исходом и неблагоприятным течением (летальный исход) у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-3, 6) демонстрирует, что значительно большее количество ассоциаций с исходом протекавшего тяжело заболевания было найдено в старшей возрастной группе (старше 65 лет). В этой группе с неблагоприятным исходом тяжелой инфекции были связаны HLA A*30:01, ОШ = 9,8 (1,2-81,9); HLA-В*15:01, ОШ = 5,0 (1,6-15,8); HLA-В*40:02 ОШ = 3,8 (1,0-14,9); HLA-В*44:02, ОШ = 2,3 (1,0-5,0); HLA-DRB1*14:01, ОШ = 3,8 (1,0-14,9); HLA-DRB1*16:01, ОШ = 2,8 (1,0-5,7). Аллель HLA-А*01:01 в обеих возрастных группах был ассоциирован с благоприятным исходом заболевания: у пациентов в группе 65 лет и моложе ОШ = 0,1 (0,02-0,9), у пациентов старше 65 лет ОШ = 0,4 (0,2-0,8). После коррекции на количество аллелей достоверной оставалась только ассоциация HLA-B*15:01 с летальным исходом тяжелого течения COVID-19 у пациентов старшей возрастной группы.

Обсуждение

К настоящему времени опубликовано много работ о связи вариантов генов HLA c чувствительностью и устойчивостью к заболеванию, а также с тяжестью инфекции, выполненных в разных странах мира. Поскольку основная функция классических генов HLA - представление вирусных пептидов клеткам иммунной системы, в результате чего инициируется адаптивный иммунный ответ, чувствительность и устойчивость к COVID-19 соотносят с эффективностью связывания пептидов вируса с разными вариантами генов HLA.

В нашем исследовании продемонстрировано отсутствие различий в распределении частот аллелей генов HLA-A и HLA-B в группе популяционного контроля и у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-4) с легким/средней степени тяжести течением COVID-19. Можно предположить, что весь спектр выявленных аллелей генов HLA в той или иной мере обеспечивает представление пептидов вируса для инициации иммунного ответа. Вероятно, вирусная инфекция в интервале от полного отсутствия клинических симптомов до симптомов легкой/средней степени тяжести - норма для человека среднего здоровья, поэтому не является фактором естественного отбора.

Аллели HLA-DRB1*13:01 в группе 65 лет и моложе и HLA-DRB1*16:01 в группе старше 65 лет в проведенном исследовании были ассоциированы со снижением риска заболевания COVID-19, но не достигали уровня значимости. Опубликованы результаты, что HLA-DRB1*16 предрасполагает к вирусной инфекции COVID-19 [20]. Тяжесть инфекции, а не сам факт заражения, оказалась в значительно большей мере связана со всеми тремя группами исследованных генов HLA. Большинство находок было выявлено в группе пациентов 65 лет и моложе. В сравнении с группой с легким и средним течением заболевания, в группе с тяжело протекавшей инфекцией были увеличены частоты генов HLA-A*01:01, ОШ = 1,8 (1,1-2,9); A*24:02, ОШ = 1,7 (1,1-2,8); HLA-B*08:01, ОШ = 2,9 (1,4-5,7); HLA-B*40:01, ОШ = 2,9 (1,2-7,3); HLA-B*41:01, ОШ = 8,5 (0,8-94,7); HLA-DRB1*11:03, ОШ = 8,6 (1,6-7,6); HLA-DRB1*11:04, ОШ = 2,2 (1,2-4,1); HLA-DRB1*13:01, ОШ = 1,9 (1,0-3,6). В литературе с тяжело протекающей инфекцией связывают часть выявленных нами ассоциаций. Так, HLA-A*01, HLA-DRB1*11 были связаны с тяжелой формой инфекции [21].

По другим данным, HLA-A*01 также связан с высоким риском тяжелой клинической картины [18]. С HLA-DRB1*13 связывают 6-7-кратное увеличение риска течения COVID-19 с клиническими симптомами, правда, речь идет об HLA-DRB1*13:02 [22]. Увеличение риска развития аутоиммунной патологии после перенесенного COVID-19 связывают с HLA-B*08:01, HLA-A*024:02, что также может влиять на утяжеление клинических симптомов [23]. Данных о том, что HLA-В*40:01 и HLA-В*41:01 связаны с тяжестью клинических симптомов, найти не удалось, как и сведений о том, что при увеличении тяжести инфекции снижена частота HLA DRB1*07:01. Следует отметить, что после коррекции на количество аллелей значимыми маркерами тяжелой клинической картины остались только HLA-A*24:02, ОШ = 1,7 (1,1-2,8) и HLA-B*08:01, ОШ = 2,9 (1,4-5,7).

В старшей возрастной группе по сравнению с более молодой возрастной группой снижается количество случаев инфекции с тяжелой клинической картиной и благоприятным исходом. Вероятно, с этим можно связать и снижение количества взаимосвязей с генами HLA. Данных об исследованиях групп пациентов старше 65 лет нам также не встретилось. Тем не менее, снижение частоты аллелей было выявлено для HLA В*30:01, ОШ = 0,14 (0,02-1,24) и HLA-В*57:01, ОШ = 0,11 (0,02-0,48), причем значимость HLA-B*57:01 сохранялась после коррекции на количество аллелей. Известно, что HLAB*57, например, ассоциирован с устойчивостью к гепатиту С и ВИЧ-инфекции [24].

Летальный исход тяжелого течения COVID-19 вполне закономерно значительно чаще случался в группе старше 65 лет, чем у более молодых пациентов, что позволило выявить некоторые связи с генами HLA. Неблагоприятными для пациентов старше 65 лет с тяжелым течением оказались HLA A*30:01, ОШ = 9,8 (1,2-81,9); HLA-В*15:01, ОШ = 5,0 (1,6-15,8); HLA-В*40:02, ОШ = 3,8 (1,0-14,9); HLA-В*44:02, ОШ = 2,3 (1,0-5,0); HLA-DRB1*14:01, ОШ = 3,8 (1,0-14,9) и HLA-DRB1*16:01, ОШ = 2,8 (1,0-5,7). Анализ распределения частот генов HLA у пациентов с тяжелым течением, но различным исходом COVID-19, мы не встретили в опубликованных работах. Найденные исследователями связи некоторых вышеперечисленных генов были весьма противоречивыми. Чаще других упоминают о HLA*В15:01. Например, в одном исследовании он был связан с бессимптомной инфекцией [25], в другом исследовании HLA-В*15, HLA-B*40:02 связаны с тяжелым течением COVID-19 и даже с летальным исходом [20]. В нашем исследовании HLA-DRB1*14:01, ОШ = 3,8 (1,0-14,9) и HLA-DRB1*16:01, ОШ = 2,8 (1,0-5,7) в большей мере были связаны с летальным исходом, в то время как, по некоторым данным, HLA-DRB1*14 обладал протективным эффектом, а HLA-DRB1*16 - предрасполагающим к SARS-CoV-2-инфекции [19]. HLA-A*30:02 был также связан с предрасположенностью к SARS-CoV-2-инфекции в США [25].

Выводы

1. Частотное распределение генов HLA в группе популяционного контроля и у пациентов с легким/средней степени тяжести течения COVID-19 значимо не различались.

2. Маркерами тяжелого течения заболевания, но с благоприятным исходом в возрастной группе 65 лет и моложе были HLA-B*08:01 и HLA-DRB1*11:03.

3. Маркером более легкого течения болезни в возрастной группе старше 65 лет был HLA B*57:01.

4. Маркером летального исхода тяжелого течения COVID-19 в группе старше 65 лет был HLA B*15:01.

5. Изученные гены HLA скорее ассоциированы с тяжестью и исходом инфекции, чем с самим фактом заражения.

Литература

1. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J. Autoimmun. 2020; 109: 102433. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102433

2. Болдырева М.Н. Вирус SARS-COV-2 и другие эпидемические коронавирусы: патогенетические и генетические факторы развития инфекций. Иммунология. 2020; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205

3. World Health Organization. Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https://data.who.int/dashboards/covid19/

4. Sanchez-Mazas A., Lemaître J.F., Currat M. Distinct evolutionary strategies of human leucocyte antigen loci in pathogen-rich environments. Philos Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2012; 367 (1590): 830-9. DOI: https://doi.org/10.1098/rstb.2011.0312

5. Хаитов Р.М., Скворцова В.И., Хаитов М.Р. Биомедицинская безопасность: иммуногенетика и коронавирусная инфекция. 2022. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 352 с. ISBN: 978-5-9704-7382-5.

6. de Groot N.G., Heijmans C.M., de Groot N., Otting N., de Vos-Rouweller A.J., Remarque E.J., Bonhomme M., Doxiadis G.G., Crouau-Roy B., Bontrop R.E. Pinpointing a selective sweep to the chimpanzee MHC class I region by comparative genomics. Mol. Ecol. 2008; 17 (8): 2074-88. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-294X.2008.03716.x

7. Goeury T., Creary L.E., Brunet L., Galan M., Pasquier M., Kervaire B., Langaney A., Tiercy J.M., Fernández-Viña M.A., Nunes J.M., Sanchez-Mazas A. Deciphering the fine nucleotide diversity of full HLA class I and class II genes in a well-documented population from sub-Saharan Africa. HLA. 2018; 91 (1): 36-51. DOI: https://doi.org/10.1111/tan.13180

8. Garamszegi L.Z. Global distribution of malaria-resistant MHCHLA alleles: the number and frequencies of alleles and malaria risk. Malar. J. 2014; 13: 349. DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2875-13-349

9. Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J.K. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J. Hum. Genet. 2009; 54 (1): 15-39. DOI: https://doi.org/10.1038/jhg.2008.5

10. Kachuri L., Francis S.S., Morrison M.L., Wendt G.A., Bossé Y., Cavazos T.B., Rashkin S.R., Ziv E., Witte J.S. The landscape of host genetic factors involved in immune response to common viral infections. Genome Med. 2020; 12 (1): 93. DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-020-00790-x

11. Harishankar M., Selvaraj P., Bethunaickan R. Influence of Genetic Polymorphism Towards Pulmonary Tuberculosis Susceptibility. Front. Med. (Lausanne). 2018; 5: 213. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00213

12. Lima-Junior Jda C., Pratt-Riccio L.R. Major Histocompatibility Complex and Malaria: Focus on Plasmodium vivax Infection. Front. Immunol. 2016; 7: 13. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00013

13. Nishida N., Ohashi J., Khor S.S., Sugiyama M. et al. Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. Sci. Rep. 2016; 6: 24767. DOI: https://doi.org/10.1038/srep24767

14. Weiskopf D., Angelo M.A., Grifoni A., O’Rourke P.H. et al. HLA-DRB1 Alleles Are Associated With Different Magnitudes of Dengue Virus-Specific CD4+ T-Cell Responses. J. Infect. Dis. 2016; 214 (7): 1117-24. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw309

15. Luckey D., Weaver E.A., Osborne D.G., Billadeau D.D., Taneja V. Immunity to Influenza is dependent on MHC II polymorphism: study with 2 HLA transgenic strains. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 19061. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-55503-1

16. Falfán-Valencia R., Narayanankutty A., Reséndiz-Hernández J.M., Pérez-Rubio G. et al. An Increased Frequency in HLA Class I Alleles and Haplotypes Suggests Genetic Susceptibility to Influenza A (H1N1) 2009 Pandemic: A Case-Control Study. J. Immunol. Res. 2018; 2018: 3174868. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/3174868

17. Hajeer A.H., Balkhy H., Johani S., Yousef M.Z., Arabi Y. Association of human leukocyte antigen class II alleles with severe Middle East respiratory syndrome-coronavirus infection. Ann. Thorac. Med. 2016; 11 (3): 211-3. DOI: https://doi.org/10.4103/1817-1737.185756

18. Shkurnikov M., Nersisyan S., Jankevic T., Galatenko A. et al. Association of HLA Class I Genotypes With Severity of Coronavirus Disease-19. Front. Immunol. 2021; 12: 641900. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.641900

19. Янкевич Т.Э., Трофимов Ю.Д., Болдырева М.Н., Шубина Е.С., Гольцов А.Ю., Алтухова О.С., Суслова Т.А. Разработка системы "HLA-ЭКСПЕРТ" для типирования генов HLA с высоким разрешением методом NGS. Опыт использования. Вестник гематологии. 2018; 14 (2): 56. eLIBRARY ID:42772096 EDN:LQXGTQ

20. Basir H.R.G., Majzoobi M.M., Ebrahimi S., Noroozbeygi M. et al. Susceptibility and Severity of COVID-19 Are Both Associated With Lower Overall Viral-Peptide Binding Repertoire of HLA Class I Molecules, Especially in Younger People. Front. Immunol. 2022; 13: 891816. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.891816

21. Dobrijević Z., Gligorijević N., Šunderić M., Penezić A. et al. The association of human leucocyte antigen (HLA) alleles with COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol. 2022; e2378. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.2378

22. Astbury S., Reynolds C.J., Butler D.K., Muсoz-Sandoval D.C. et al. HLA-DR polymorphism in SARS-CoV-2 infection and susceptibility to symptomatic COVID-19. Immunology. 2022; 166: 68-77. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.13450

23. Karami Fath M., Jahangiri A., Ganji M., Sefid F. et al. SARS-CoV-2 Proteome Harbors Peptides Which Are Able to Trigger Autoimmunity Responses: Implications for Infection, Vaccination, and Population Coverage. Front. Immunol. 2021; 12: 705772. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.705772

24. Dold L., Ahlenstiel G., Althausen E., Luda C., Schwarze-Zander C., Boesecke C. et al. Survival and HLA-B*57 in HIV/HCV Co-Infected Patients on Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). PLoS ONE. 2015; 10 (8): e0134158. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134158

25. Schindler E., Dribus M., Duffy B.F., Hock K., Farnsworth C.W., Gragert L., Liu C. HLA genetic polymorphism in patients with Coronavirus Disease 2019 in Midwestern United States. HLA. 2021; 98 (4): 370-9. DOI: https://doi.org/10.1111/tan.14387

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)