Клиническая и прогностическая значимость sPD-1 и sPD-L1 при раке яичников

• Кушлинский Николай Евгеньевич
• Ковалева Ольга Владимировна
• Грачев Алексей Николаевич
• Цекатунов Дмитрий Анатольевич
• Кушлинский Дмитрий Николаевич
• Алферов Александр Андреевич
• Кузьмин Юрий Борисович
• Шведова Арина Давидовна
• Климанов Игорь Александрович
• Стилиди Иван Сократович

Резюме

Введение. Рак яичников (РЯ) считается одной из самых агрессивных гинекологических злокачественных опухолей. К сожалению, методы, которые в настоящее время считаются "золотым стандартом" его лечения, в большинстве случаев через ограниченный промежуток времени приводят к частым рецидивам и прогрессированию заболевания. Так как прогноз данной патологии зачастую ассоциирован с инфильтрацией опухоли иммунными клетками, ингибиторы иммунных контрольных точек могут быть использованы для активации противоопухолевого иммунного ответа при лечении опухолей данного типа. Однако на сегодняшний день недостаточно данных для эффективного отбора пациентов, способных в полной мере отвечать на подобную терапию.

Цель исследования - изучение растворимых форм PD-1 и PD-L1 (sPD-1 и sPD-L1) при новообразованиях яичников, их клинической и прогностической значимости.

Материал и методы. В исследование включены 136 пациенток и 35 здоровых женщин (группа сравнения), проходивших лечение в ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России. Клинический диагноз у всех пациенток подтвержден данными морфологического исследования опухоли согласно Международной гистологической классификации опухолей яичников, принятой ВОЗ в 2014 г. В исследование включены пациентки с эпителиальным РЯ трех гистологических типов: серозным (77), эндометриоидным (13) и муцинозным (8); доброкачественными новообразованиями (22) и пограничными опухолями (10) яичников, а также неэпителиальными опухолями яичников: дисгерминомой (3), сертолиомой (1) и гранулезно-клеточной опухолью (2). Концентрацию белков sPD-L1 и sPD-1 определяли в плазме крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, с помощью иммуноферментного анализа. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием GraphPad Prizm v. 10. При сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости проводили путем построения кривых дожития по методу Каплана-Майера. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты. Проведенное исследование показало, что медиана уровня sPD-1 в плазме крови здоровых женщин группы сравнения составила 43,8 (33,6-54,6) пг/мл, а в группе пациенток с РЯ - 47,1 (35,1-61,6) пг/мл. Медиана уровня sPD-L1 в плазме крови в группе сравнения составила 60,8 (26,2-91,7) пг/мл и была незначимо выше, чем у пациенток с РЯ 40,5 (15,7-78,9) пг/мл (р = 0,075). Уровень sPD-L1 в плазме крови пациенток достоверно снижен при доброкачественных и неэпителиальных злокачественных опухолях яичников (p = 0,022 и p = 0,006 соответственно) по отношению к группе сравнения. Следует отметить, что уровень sPD-L1 у пациенток с неэпителиальными опухолями яичников достоверно ниже по сравнению с таковым у пациенток с эпителиальными опухолями (p = 0,02). Для уровня sPD-L1 наблюдается значимая ассоциация с факторами опухолевой прогрессии. Так, уровень sPD-L1 значимо выше на поздних стадиях заболевания, в случае опухолей большего размера, при наличии асцита и регионарных метастазах. Проведенный анализ прогностической значимости показал, что высокий уровень белка sPD-L1 в плазме пациенток со злокачественными опухолями яичников является значимым неблагоприятным прогностическим фактором (HR = 2,28; p = 0,023).

Заключение. Проведенное исследование показало, что уровень sPD-L1 в плазме крови у пациенток с опухолями яичников отражает степень распространенности опухолевого процесса и потенциально может быть эффективным инструментом для мониторинга течения данного заболевания. Также полученные нами результаты и данные литературы свидетельствуют в пользу перспективности использования анализа уровня sPD-L1 в качестве маркера эффективности терапии РЯ, а стало быть, прогноза заболевания.

Ключевые слова:рак яичников; sPD-1; sPD-L1; прогноз

Введение

Рак яичников (РЯ) классифицируется как одно из наиболее неблагоприятных онкологических заболеваний, поражающих женскую репродуктивную систему. Причиной высокого уровня летальности среди пациенток, страдающих от этого заболевания, часто становятся отсутствие клинических симптомов на начальных этапах развития патологии и поздняя диагностика опухолевого процесса. Проблемы ранней диагностики РЯ усугубляются отсутствием эффективных программ скрининга и специфичных диагностических опухолевых маркеров [1]. Кроме того, у 60% пациенток в стадии ремиссии возникают рецидивы, а это указывает на необходимость разработки и валидации новых подходов к терапии и прогнозированию заболевания. Несмотря на успехи иммунотерапии с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении различных онкологических заболеваний, большинство форм РЯ не демонстрируют полноценного ответа, поскольку опухолевые клетки способны вырабатывать механизмы уклонения от активности иммунной системы организма.

Первое исследование, посвященное эффективности ингибиторов PD-1, было опубликовано J. Hamanishi и соавт. Оно было направлено на оценку роли ниволумаба при РЯ, устойчивом к лечению препаратами платины [2]. Эта же исследовательская группа предоставила данные, указывающие на корреляцию между повышенным уровнем PD-L1 и ухудшением прогноза выживаемости, а также сокращением численности цитотоксических Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль [3].

Другой важный вклад в изучение PD-L1 был сделан группой под руководством J.R. Webb, которая провела количественный анализ экспрессии PD-L1 в различных подтипах РЯ и исследовала связь между экспрессией PD-L1 в опухолевых и иммунных клетках. Особенность данного исследования заключалась в акценте на высокозлокачественные серозные карциномы.

Результаты проведенной работы показали положительную корреляцию между уровнями экспрессии PD-L1 и присутствием инфильтратов регуляторных Т-клеток и цитотоксических лимфоцитов в опухолевой ткани. Были выявлены отличия в экспрессии PD-L1 среди различных гистологических подтипов РЯ, причем наибольшая экспрессия была отмечена в серозной карциноме (свыше 50% случаев), за ней следовали муцинозная (свыше 25%) и эндометриоидная карцинома (24%). Важно отметить, что высокая экспрессия PD-L1 коррелировала с лучшей общей выживаемостью пациенток, а это предполагает ее потенциальную роль в качестве прогностического биомаркера [4]. Эти результаты могут послужить основой для дальнейших исследований, направленных на оптимизацию стратегий лечения РЯ с учетом молекулярного профиля опухоли.

Экспрессия белка PD-L1 на поверхности злокачественных клеток наряду с мутационной нагрузкой и микросателлитной нестабильностью представляет собой один из ключевых индикаторов, предсказывающих эффективность терапии анти-PD-L1-препаратами [5]. Тем не менее наличие высокой экспрессии PD-L1 на опухолевых и иммунных клетках, входящих в состав воспалительного инфильтрата, не всегда гарантирует успешный ответ на иммунотерапию среди пациентов [6]. Это подчеркивает актуальность идентификации и интеграции новых предиктивных маркеров, которые могли бы повысить точность прогнозирования ответа на препараты, целенаправленно воздействующие на взаимодействие между PD-1 и PD-L1. В этом контексте растворимые формы белков иммунных контрольных точек, обнаруженные в кровотоке, выступают как многообещающие кандидаты на роль таких маркеров, предлагая новые перспективы для улучшения стратегий иммунотерапии.

Цель настоящего исследования - изучение клинической и прогностической значимости растворимых форм белков PD-1 и PD-L1 (sPD-1 и sPD-L1) у пациенток с различными типами доброкачественных и злокачественных опухолей яичников.

Материал и методы

Пациенты и дизайн исследования. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013) и было одобрено локальным этическим комитетом при ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России. От каждого включенного в исследование участника получено информированное добровольное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных, после чего производился забор крови.

Клинический диагноз у всех пациенток подтвержден данными морфологического исследования опухоли согласно Международной гистологической классификации опухолей яичников, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2014 г. Основную группу составили пациентки с эпителиальным РЯ трех гистологических типов: серозным (77), эндометриоидным (13) и муцинозным (8), доброкачественными новообразованиями (22) и пограничными опухолями яичников (10) (средний возраст - 53,4 года), которые проходили плановое обследование и стационарное лечение в ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России.

Критерии включения в основную группу: возраст от 18 до 78 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из основной группы: наличие острых воспалительных и инфекционных заболеваний.

Также обследовали 6 пациенток с неэпителиальными опухолями яичников трех гистологических типов: дисгерминомой (3), сертолиомой (1), гранулезно-клеточной опухолью (2). В табл. 1 и 2 представлены характеристики исследуемой выборки.

В группу сравнения вошли 35 здоровых женщин [средний возраст - 42,4 года (18-68 лет)] без соматических и острых заболеваний, а также без обострения хронических заболеваний на момент участия в эксперименте.

Лабораторные исследования. Уровни исследуемых белков sPD-L1 и sPD-1 определяли в плазме крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, с помощью наборов реактивов для иммуноферментного анализа: Human PD-L1 Platinum ELISA, Human PD-1 ELISA kit (Affimetrix, eBioscience, США) в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на автоматическом иммуноферментном анализаторе BEP 2000 Advance (Siemens Healthcare Diagnostics, Германия). Уровни маркеров выражали в пикограммах (пг) на 1 мл плазмы крови.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием GraphPad Prizm v. 10. При сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости проводили путем построения кривых дожития по методу Каплана-Майера на всей выборке в целом независимо от гистологического типа опухоли и стадии заболевания. Для анализа отдаленных результатов лечения (показателей общей выживаемости) методом Каплана-Майера пациенток разделили на 2 сравниваемые группы в зависимости от содержания маркеров выше или ниже медианы. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Сравнительный анализ уровней sPD-1 и sPD-L1 в плазме крови пациенток с РЯ и здоровых доноров выявил, что медиана уровня sPD-1 в плазме крови здоровых доноров составила 43,8 (33,6-54,6) пг/мл, а в группе пациенток с раком яичников - 47,1 (35,1-61,6) пг/мл. Медиана уровня sPD-L1 в плазме крови в группе сравнения составила 60,8 (26,2-91,7) пг/мл и была выше, чем у пациенток с РЯ - 40,5 (15,7-78,9) пг/мл, однако полученные результаты не достигали статистической значимости (p = 0,075). Также провели анализ уровней sPD-1 и sPD-L1 у пациенток с доброкачественными и пограничными опухолями яичников. Результаты представлены на рис. 1.

Из представленных на рис. 1 данных следует, что уровень sPD-1 значимо отличается у здоровых доноров и у пациенток с доброкачественными опухолями яичников (p = 0,048). Также уровень sPD-1 достоверно отличается в группе доброкачественных и пограничных опухолей (p = 0,025), в то время как для злокачественных опухолей таких закономерностей не выявлено. Уровень sPD-L1 в плазме крови значимо снижен у пациенток с доброкачественными и неэпителиальными злокачественными опухолями яичников (p = 0,022 и p = 0,006 соответственно) по отношению к группе сравнения. Также следует отметить, что уровень sPD-L1 у пациенток с неэпителиальными опухолями яичников достоверно ниже по сравнению с пациентками с эпителиальными опухолями (p = 0,02).

Провели анализ уровней sPD-1 и sPD-L1 в группах пациенток с эпителиальными опухолями яичников различных гистологических типов. Результаты представлены в табл. 2.

Проведенный анализ показал, что уровень исследуемых белков в плазме крови пациенток с эпителиальными опухолями яичников не зависит от гистологического типа опухоли. Далее анализировали клиническую значимость уровней sPD-1 и sPD-L1. Результаты представлены в табл. 3.

Проведенный анализ показал, что уровень sPD-1 в плазме крови не ассоциирован с клинико-морфологическими характеристиками заболевания, в то время как для уровня sPD-L1 наблюдается значимая ассоциация с показателями опухолевой прогрессией. Так, уровень sPD-L1 значимо выше на поздних стадиях заболевания, в случае опухолей большего размера, при наличии асцита и метастазах в регионарных лимфоузлах.

Провели анализ прогностической значимости sPD-1 и sPD-L1 в плазме крови пациенток с РЯ. Результаты представлены на рис. 2.

Проведенный анализ показал, что высокий уровень sPD-L1 в плазме крови больных злокачественными опухолями яичников является значимым неблагоприятным прогностическим фактором (HR = 2,28; p = 0,023).

Необходимо отметить, что проведенный корреляционный анализ между уровнями sPD-1 и sPD-L1 в плазме крови здоровых женщин не выявил закономерностей, в то время как у пациенток со злокачественными опухолями яичников наблюдалась значимая положительная корреляция между уровнями исследованных белков (r = 0,2; p = 0,038).

Обсуждение

В рамках данного исследования был проведен анализ клинического значения уровня растворимых форм рецептора программируемой гибели клеток PD-1 и его лиганда PD-L1 - sPD-1 и sPD-L1 - в плазме крови пациенток с РЯ. Существующие клинические испытания, ориентированные на блокаду иммунных контрольных точек, показывают ограниченные результаты в лечении РЯ по сравнению с их более выраженной эффективностью при меланоме и немелкоклеточном раке легкого. Текущее направление исследований акцентируется на выявлении новых биомаркеров для стратификации пациенток, которые потенциально могут демонстрировать полный или частичный ответ на иммунотерапию и при этом находятся в группе риска по развитию резистентности к лечению.

В последние годы накоплено множество данных, демонстрирующих диагностическое, терапевтическое и прогностическое значение циркулирующей растворимой формы PD-L1 (sPD-L1) в онкологии [7]. Этот белок, образующийся либо вследствие протеолитического расщепления мембранной формы PD-L1 (mPD-L1), либо как продукт экспрессии альтернативно сплайсированных вариантов мРНК PD-L1, выявлен в плазме или сыворотке крови при многих онкологических заболеваниях [8]. Высокий уровень sPD-L1 в циркуляции обычно ассоциируется с высокой частотой ответа на терапию антагонистами контрольных точек иммунитета.

Однако повышенные уровни sPD-L1 также связаны с негативным прогнозом для пациентов с солидными опухолями [9]. Это противоречие подчеркивает сложность использования sPD-L1 в качестве биомаркера. Кроме того, существует убедительная связь между уровнем sPD-L1 в крови и прогнозируемым клиническим ответом на терапию в случаях мезотелиомы [10], а также доказана значимость этого маркера в прогнозировании исходов лучевой терапии у пациентов с глиомой [11]. Кроме того, исследования указывают на потенциальную роль уровня sPD-L1 в прогнозе метастазирования и исходов лечения сарком мягких тканей и гепатоцеллюлярной карциномы [12], а также как прогностического фактора при некоторых подтипах Т-клеточных лимфом и лейкозов [13, 14].

В отношении РЯ представленные нами данные демонстрируют, что уровень sPD-L1 является индикатором неблагоприятного прогноза, и это находит отражение в других исследовательских работах. Подтверждается, что уровни как sPD-1, так и sPD-L1 могут служить маркерами неблагоприятного прогноза при РЯ [7, 15]. Обнаружение высоких уровней sPD-L1 также помогает выделить группу пациенток с высоким риском неблагоприятного исхода болезни, даже если опухоль показывает чувствительность к препаратам на основе платины, что подчеркивает необходимость исследования альтернативных терапевтических стратегий [16]. В дополнение к этому наши данные показывают, что уровни sPD-L1 могут увеличиваться по мере прогрессирования опухоли, а также при ее распространении из первичного очага. Такая тенденция была отмечена и при исследовании метастатического и неметастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака [17], указывая на потенциальную роль уровня sPD-L1 в отслеживании опухолевой динамики и агрессивности заболевания. Эти данные подкрепляют концепцию о том, что мониторинг уровней sPD-L1 может быть ценным инструментом не только для прогнозирования терапевтического ответа, но и для оценки риска распространения опухоли и вероятности метастазирования, что в свою очередь может информировать о необходимости корректировки лечебной стратегии.

Заключение

Таким образом, следует отметить, что в последние годы пристальный интерес исследователей к контрольным точкам иммунитета, в том числе к их растворимым формам [18], вырос не только при онкологических заболеваниях [19], но и при ряде эндокринопатий [20], вирусных респираторных инфекций [21], ревматоидных заболеваний [22]. Накопленный в последнее время объем исследовательских данных открывает новые перспективы в понимании роли растворимых форм белков контрольных точек иммунитета в патогенезе различных заболеваний [23]. Эти белки, присутствующие при разнообразных онкологических патологиях, в том числе при РЯ, могут способствовать разработке инновационных предиктивных и прогностических маркеров. Такие маркеры, в свою очередь, предоставят мощный инструмент для усовершенствования методов лечения РЯ, повысив эффективность терапевтических вмешательств и улучшив в целом клинические результаты для пациенток.

Литература

1. Dumitru A., Dobrica E.C., Croitoru A., Cretoiu S.M., Gaspar B.S. Focus on PD-1/PD-L1 as a Therapeutic Target in Ovarian Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (20): 12067. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232012067

2. Hamanishi J., Mandai M., Ikeda T., Minami M., Kawaguchi A., Murayama T., Kanai M., Mori Y., Matsumoto S., Chikuma S., et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (34): 4015-22. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.3397

3. Hamanishi J., Mandai M., Iwasaki M., Okazaki T., Tanaka Y., Yamaguchi K., Higuchi T., Yagi H., Takakura K., Minato N., et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007; 104 (9): 3360-5. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0611533104

4. Webb J.R., Milne K., Kroeger D.R., Nelson B.H. PD-L1 expression is associated with tumor-infiltrating T cells and favorable prognosis in high-grade serous ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2016; 141 (2): 293-302. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.03.008

5. Zhao B., Zhao H., Zhao J. Efficacy of PD-1/PD-L1 blockade monotherapy in clinical trials. Ther. Adv. Med. Oncol. 2020; 12: 1758835920937612. DOI: https://doi.org/10.1177/1758835920937612

6. Chen X.J., Yuan S.Q., Duan J.L., Chen Y.M., Chen S., Wang Y., Li Y.F. The Value of PD-L1 Expression in Predicting the Efficacy of Anti-PD-1 or Anti-PD-L1 Therapy in Patients with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dis Markers. 2020; 2020: 6717912. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/6717912

7. Swiderska J., Kozlowski M., Nowak K., Rychlicka M., Branecka-Wozniak D., Kwiatkowski S., Pius-Sadowska E., Machalinski B., Cymbaluk-Ploska A. Clinical Relevance of Soluble Forms of Immune Checkpoint Molecules sPD-1, sPD-L1, and sCTLA-4 in the Diagnosis and Prognosis of Ovarian Cancer. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (1): 189. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12010189

8. Niu M., Liu Y., Yi M., Jiao D., Wu K. Biological Characteristics and Clinical Significance of Soluble PD-1/PD-L1 and Exosomal PD-L1 in Cancer. Front Immunol. 2022; 13: 827921. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.827921

9. Oh S.Y., Kim S., Keam B., Kim T.M., Kim D.W., Heo D.S. Soluble PD-L1 is a predictive and prognostic biomarker in advanced cancer patients who receive immune checkpoint blockade treatment. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 19712. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-99311-y

10. Chiarucci C., Cannito S., Daffina M.G., Amato G., Giacobini G., Cutaia O., Lofiego M.F., Fazio C., Giannarelli D., Danielli R., et al. Circulating Levels of PD-L1 in Mesothelioma Patients from the NIBIT-MESO-1 Study: Correlation with Survival. Cancers (Basel). 2020; 12 (2): 361. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12020361

11. Ding X.C., Wang L.L., Zhu Y.F., Li Y.D., Nie S.L., Yang J., Liang H., Weichselbaum R.R., Yu J.M., Hu M. The Change of Soluble Programmed Cell Death-Ligand 1 in Glioma Patients Receiving Radiotherapy and Its Impact on Clinical Outcomes. Front Immunol. 2020; 11: 580335. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.580335

12. Finkelmeier F., Canli O., Tal A., Pleli T., Trojan J., Schmidt M., Kronenberger B., Zeuzem S., Piiper A., Greten F.R., Waidmann O. High levels of the soluble programmed death-ligand (sPD-L1) identify hepatocellular carcinoma patients with a poor prognosis. Eur. J. Cancer. 2016; 59: 152-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.03.002

13. Bailly C., Thuru X., Quesnel B. Soluble Programmed Death Ligand-1 (sPD-L1): A Pool of Circulating Proteins Implicated in Health and Diseases. Cancers (Basel). 2021; 13 (12): 3034. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13123034

14. Mortensen J.B., Monrad I., Enemark M.B., Ludvigsen M., Kamper P., Bjerre M., d’Amore F. Soluble programmed cell death protein 1 (sPD-1) and the soluble programmed cell death ligands 1 and 2 (sPD-L1 and sPD-L2) in lymphoid malignancies. Eur. J. Haematol. 2021; 107 (1): 81-91. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13621

15. Fanale D., Brando C., Corsini L.R., Cutaia S., Di Donna M.C., Randazzo U., Filorizzo C., Lisanti C., Magrin L., Gurrera V., et al. Low plasma PD-L1 levels, early tumor onset and absence of peritoneal carcinomatosis improve prognosis of women with advanced high-grade serous ovarian cancer. BMC cancer. 2023; 23 (1): 437. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-023-10911-5

16. Buderath P., Schwich E., Jensen C., Horn P.A., Kimmig R., Kasimir-Bauer S., Rebmann V. Soluble Programmed Death Receptor Ligands sPD-L1 and sPD-L2 as Liquid Biopsy Markers for Prognosis and Platinum Response in Epithelial Ovarian Cancer. Front. Oncol. 2019; 9: 1015. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01015

17. Larrinaga G., Solano-Iturri J.D., Errarte P., Unda M., Loizaga-Iriarte A., Perez-Fernandez A., Echevarria E., Asumendi A., Manini C., Angulo J.C., Lopez J.I. Soluble PD-L1 Is an Independent Prognostic Factor in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancers (Basel). 2021; 13 (4): 667. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13040667

18. Герштейн Е.С., Мочалова А.С., Короткова Е.А., Самойлова Е.В., Вашкетова О.И., Кузьмин Ю.Б., Соколов Н.Ю., Кушлинский Н.Е. Динамика растворимых форм компонентов контрольных точек иммунитета PD-1/PD-L1/B7-H3, CD314/ULBP1 и HLA-G в периферической крови больных меланомой, получавших блокаторы белка программируемой клеточной гибели PD-1. Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 2023; 175 (4): 482-7. DOI: https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-175-4

19. Barron C.C., Stefanova I., Cha Y., Elsolh K., Zereshkian A., Gaafour N., McWhirter E. Chronic immune-related adverse events in patients with cancer receiving immune checkpoint inhibitors: a systematic review. J. Immunother. Cancer. 2023; 11 (8): e006500. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2022-006500

20. Quandt Z., Young A., Anderson M. Immune checkpoint inhibitor diabetes mellitus: a novel form of autoimmune diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2020; 200 (2): 131-140. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.13424

21. Борунова А.А., Шоуа Э.К., Захарова Е.Н., Черткова А.И., Кадагидзе З.Г., Шоуа И.Б., Давыдова Т.В., Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В., Осипова Н.Г., Тернавский А.П., Дорошев И.А., Кононец П.В., Стилиди И.С., Заботина Т.Н. Особенности клеточного иммунитета медицинских работников в первую волну пандемии SARS-COV2-инфекции. Иммунология. 2023; 44 (6): 776-87. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-6-776-787

22. Pacholczak-Madej R., Kosałka-Węgiel J., Kuszmiersz P., Mituś J.W., Püsküllüoğlu M., Grela-Wojewoda A., Korkosz M., Bazan-Socha S. Immune Checkpoint Inhibitor Related Rheumatological Complications: Cooperation between Rheumatologists and Oncologists. Int. J. Environ Res. Public Health. 2023; 20 (6): 4926. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph20064926

23. Пичугин А.В., Подсвирова С.А., Ушакова Е.И., Спирин Д.М., Лебедева Е.С., Атауллаханов Р.И. Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения повышает эффективность блокады рецепторов CTLA-4 и PD-1 при иммунотерапии злокачественной меланомы в эксперименте. Иммунология. 2022; 43 (6): 673-90. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-673-690

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)