Разработка дополнительного метода диагностики Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома второго типа на основании исследования мурамилдипептид-стимулированной экспрессии фактора некроза опухоли моноцитами

• Мусаева Эльвира Яшаровна
• Кулаковская Елена Александровна
• Ведмедская Виктория Андреевна
• Родина Юлия Александровна
• Першин Дмитрий Евгеньевич
• Щербина Анна Юрьевна
• Масчан Михаил Александрович

Резюме

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром второго типа (ХЛП2) - редкое первичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся высокой частотой развития таких тяжелых осложнений, как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и воспалительные заболевания кишечника. В основе заболевания лежат патогенные варианты гена XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis, или X-сцепленный ингибитор апоптоза), кодирующего одноименный белок, обеспечивающий передачу сигнала через рецептор NOD2. На текущий момент крайне актуальным вопросом является разработка методов диагностики, позволяющих своевременно установить диагноз пациентам с ХЛП2.

Цель настоящей работы - исследование экспрессии фактора некроза опухоли (ФНО) моноцитами у пациентов с ХЛП2 в ответ на стимуляцию лигандом рецептора NOD2 мурамилдипептидом (МДП).

Материал и методы. В исследование были включены 4 пациента с ХЛП2, 3 матери с генетически верифицированным носительством патогенных вариантов гена XIAP, а также 21 условно здоровый донор старше 18 лет. Из образцов периферической крови выделяли фракцию мононуклеарных клеток. Стимуляция рецептора NOD2 проводилась путем инкубации клеток в растворе МДП. В качестве положительного контроля использовали раствор липополисахарида, отрицательного - полную культуральную среду. Оценку экспрессии ФНО моноцитами проводили c помощью проточной цитометрии.

Результаты. Нами было сформировано пороговое значение для оценки ответа на стимуляцию МДП. Во всех образцах от условно здоровых доноров наблюдался значимый прирост доли ФНО-продуцирующих моноцитов в ответ на стимуляцию. У матерей - носительниц патогенных вариантов гена XIAP ответ был сравним с таковым у здоровых доноров. В образцах от всех пациентов, включенных в исследование, несмотря на наличие остаточной экспрессии белка XIAP, наблюдалось отсутствие ответа на стимуляцию L18-МДП. Дополнительно на образцах 5 условно здоровых доноров и одного пациента продемонстрирована возможность использования криоконсервированных мононуклеаров в качестве материала для исследования.

Заключение. Вышеописанный метод в комбинации с оценкой экспрессии белка XIAP позволяет в короткий срок подтвердить наличие у пациента диагноза ХЛП2.

Ключевые слова:Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром второго типа; воспалительные заболевания кишечника; гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; проточная цитометрия; NOD2; мурамилдипептид

Введение

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром второго типа (ХЛП2) - это редкое заболевание из группы врожденных ошибок иммунной системы, в основе которого лежат патогенные варианты гена XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis, или X-сцепленный ингибитор апоптоза). ХЛП2 характеризуется широким спектром клинических проявлений: у пациентов наблюдаются высокая предрасположенность к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ), гипогаммаглобулинемия, цитопении, спленомегалия, а также ряд аутоиммунных и аутовоспалительных проявлений - воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), лихорадка, увеит, артрит [1-3]. В российском регистре пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями по состоянию на 2022 г. состоит 22 пациента с диагнозом ХЛП2 [4].

Учитывая высокий риск развития ГЛГ, что сопряжено с высоким риском летальности, а также наличие куративной опции в виде трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), для пациентов с ХЛП2 крайне важна своевременная постановка диагноза [5-7]. "Золотым стандартом" диагностики является проведение молекулярно-генетического исследования - выявление патогенных вариантов гена XIAP. Однако генетическое тестирование, как правило, занимает длительное время, что может затормозить старт подготовки к ТГСК [8].

Одним из методов ранней верификации диагноза является оценка экспрессии внутриклеточного белка XIAP в Т-лимфоцитах и НК-клетках с помощью проточной цитометрии, позволяющая установить диагноз в течение суток. Однако в ряде случаев у пациентов при наличии патогенного варианта гена XIAP может отмечаться остаточная экспрессия соответствующего белка или даже нормальное ее значение, что создает трудности в интерпретации результата.

В настоящее время на территории Российской Федерации проведение данного исследования возможно только в условиях единичных лабораторий. В то же время ввиду высокой чувствительности белка к условиям транспортировки и хранения образцов его проведение пациентам из удаленных регионов сопряжено с рядом трудностей [9]. Учитывая вышесказанное, крайне актуально внедрение в рутинную практику дополнительных методов лабораторной диагностики, позволяющих обеспечить максимально эффективный алгоритм диагностического поиска для пациентов с ХЛП2.

В 2012 г., помимо известной ранее антиапоптотической функции белка XIAP, была описана его роль в качестве убиквитинлигазы, обеспечивающей передачу сигнала через рецептор NOD2 (Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2) [10]. NOD2 - это цитозольный белок из группы паттерн-распознающих рецепторов. Специфическим лигандом для него является компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий - мурамилдипептид (МДП), связывание с которым приводит к синтезу ряда провоспалительных цитокинов, хемокинов и дефензинов [11-13]. Нарушение данного процесса, вероятно, приводит к достаточно частому развитию ВЗК, наблюдаемому у пациентов с ХЛП2, что при отсутствии иных проявлений в дебюте заболевания затрудняет своевременную постановку диагноза и, как следствие, проведение ТГСК [5, 6, 14-18]. В 2014 г. S. Ammann и соавт. показали отсутствие повышения экспрессии фактора некроза опухоли (ФНО, или Tumor necrosis factor, TNF) моноцитами у пациентов с ХЛП2 в ответ на стимуляцию МДП [19].

В настоящей работе описан опыт разработки исследования передачи сигнала через рецептор NOD2 у пациентов с ХЛП2 в условиях лаборатории трансплантационной иммунологии и иммунотерапии гемобластозов НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева.

Материал и методы

Общая характеристика пациентов. В исследование были включены 4 пациента с ХЛП2, диагноз которым был поставлен на основании критериев ESID (European Society for Immunodeficiencies), наличия сниженной экспрессии белка XIAP, а также во всех случаях подтвержден с помощью молекулярно-генетического исследования (табл. 1). Все выявленные варианты XIAP являлись патогенными в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Медиана возраста на момент исследования составляла 4,5 года (2 мес - 6 лет). В силу Х-сцепленного типа наследования все пациенты - мальчики.

Дополнительно исследование проводилось трем матерям с генетически верифицированным носительством патогенных вариантов гена XIAP. В качестве группы сравнения выбран 21 условно здоровый донор старше 18 лет.

Исследование экспрессии внутриклеточного белка XIAP. Оценка экспрессии внутриклеточного белка XIAP проводилась методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител Mouse monoclonal anti-human XIAP antibody IgG1 pure (BD, США, clone 48/hILP/ XIAP) согласно протоколу, описанному ранее [9]. Экспрессия белка XIAP считалась сниженной при значении < 80 % для Т-клеток и < 75 % для НК-клеток, резко сниженной при значении < 30 %, за отсутствие белка принималось снижение данного показателя < 10 %.

Исследование МДП-стимулированного ответа. В качестве материала для исследования были взяты образцы венозной крови с консервантом (литий-гепарин), из которых с помощью центрифугирования в градиенте плотности была выделена фракция мононуклеарных клеток.

Для образцов всех пациентов, кроме П2, срок от момента забора материала до начала исследования составлял менее 24 ч. Для пациента П2 исследование МДП-стимулированного ответа выполнено с криоконсервированными мононуклеарами периферической крови. С целью оценки влияния криоконсервирования и разморозки на результат исследования образцы 5 здоровых доноров были криконсервированы в фосфатно-солевом буфере Дульбекко (ФСБД) с добавлением 1 % альбумина (Микроген, Россия), 7,5 % диметилсульфоксида (CryoMACS DMSO, Milteny Biotec, Германия). Хранили клетки в парах жидкого азота при температуре -180 °С, размораживали путем нагревания до 37 °С, отмывали в 10 мл ФСБД.

Клетки ресуспендировали в полной культуральной среде Iscove’s modified Eagle’s medium (IMDM) с 1 % содержанием комбинации антибиотика с антимикотиком (пенициллин/стрептомицин) и вносили в 12-луночный плоскодонный планшет из расчета 1 - 10⁶ клеток на лунку с последующей инкубацией в течение 24 ч при температуре 37 °С с концентрацией CO₂ 5 %.

Далее супернатант удаляли, адгезированные клетки инкубировали в течение 2 ч в полной культуральной среде IMDM, растворе липополисахарида E. coli О26:B6 (Invitrogen eBioscience, США) в концентрации 250 нг/мл или растворе липофильно модифицированного мурамилдипептида (L18-МДП, InvivoGen, США) в концентрации 200 нг/мл. В каждый образец дополнительно вносили ингибитор трансмембранного транспорта белков (GolgiPlug, BD, США). По окончании периода стимуляции клетки снимали с помощью фермента аккутазы (Accutase, StemCell, США).

При постоянном поддержании температуры 4 °С последовательно проводили поверхностное окрашивание линейно-специфическими антителами Mouse anti-human IgG2b CD14-APC (BD, США, clone MφP9), Human IgG1 anti-human HLA-DR, DP, DQ PE (Miltenyi Biotec, Германия, clone REA332), фиксацию и пермеабилизацию клеток с помощью набора Cytofix/Cytoperm (BD, США) и внутриклеточное окрашивание антителом Mouse anti-human IgG1 TNF-PECy7 (Invitrogen, США, clone Mab11).

Анализ образцов выполняли на проточном цитометре CytoFLEX (Beckman Coulter, США), в регионе моноцитов было собрано не менее 1500 событий.

Контроль качества проведения преаналитического и аналитического этапов исследования обеспечивался с помощью параллельного исследования образца условно здорового донора. Контроль качества работы проточного цитометра проводился с помощью регулярной калибровки частицами CytoFLEX Daily QC Fluorospheres (Beckman Coulter, США), что обеспечивало стабильность и воспроизводимость результатов исследований.

Оценку ответа моноцитов на стимуляцию проводили путем определения доли клеток, продуцирующих ФНО, в регионе CD14⁺HLA-DR⁺-событий. Для каждой пробы был проведен расчет ΔФНО, соответствующий разнице доли ФНО-продуцирующих моноцитов между образцами, стимулированными МДП, и контрольными без стимуляции. Образец, стимулированный липополисахаридом, служил в качестве положительного контроля.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения GraphPad Prism версия 10.1.0 (GraphPad, США) и Microsoft Excel 2019. Для каждой исследованной группы данные представлены в виде минимального и максимального значений с расчетом медианы.

Результаты

Во всех образцах условно здоровых доноров получен ответ на стимуляцию МДП. Значение показателя ΔФНО в данной группе (n = 16) составляло 18-85 % (медиана - 46 %), что демонстрировало значимый прирост доли ФНО-продуцирующих моноцитов в ответ на стимуляцию (рис. 1).

Сформировано пороговое значение для оценки ответа на стимуляцию МДП на основании исследования фонового уровня экспрессии ФНО моноцитами в отсутствии стимуляции. Нами были проанализированы значения доли ФНО-продуцирующих моноцитов в образцах отрицательного контроля условно здоровых доноров. В данной выборке доля ФНО-продуцирующих моноцитов составляла 0,65-16,9 % (медиана - 2,23 %), в качестве порогового значения для оценки ответа на стимуляцию МДП была выбрана верхняя граница 95-го процентильного коридора, которая составила 7,9 %. Показатели ΔФНО, имеющие значение меньше данной границы, были интерпретированы как отсутствие ответа на стимуляцию.

В образцах от пациентов с ХЛП2 (n = 4) ответа на стимуляцию МДП получено не было. В данной группе образцы, стимулированные МДП, и контрольные имели схожую долю ФНО-продуцирующих моноцитов (рис. 2А), показатели ΔФНО не превышали порогового значения и были приравнены к нулю.

В качестве материала для исследования возможно использование криоконсервированных мононуклеаров. Нами была проведена оценка ответа на стимуляцию МДП в образцах 5 условно здоровых доноров и одного пациента с ХЛП2, подвергшихся заморозке. Результаты исследования во всех случаях были сравнимы с образцами, для которых исследование было проведено в течение 24 ч после момента забора крови. Таким образом, у пациента с ХЛП2 ответа на стимуляцию получено не было, в группе здоровых доноров, подвергшихся криоконсервированию, значения ΔФНО составили 47,2-61,2 % (медиана - 56,2 %).

У матерей - носительниц патогенных вариантов гена XIAP (n = 3) ответ на стимуляцию МДП был сравним с таковым у условно здоровых доноров. Значения ΔФНО в данной группе составляли 39,97-74,2 % (медиана - 70,8 %), что, как и в группе здоровых доноров, демонстрировало выраженный прирост доли ФНО-продуцирующих моноцитов (рис. 2Б).

Во всех исследованных группах доля ФНО-продуцирующих моноцитов при стимуляции ЛПС (положительный контроль) увеличивалась на ≥ 75 %, что значительно выше установленного порога для ответа на стимуляцию (7,9 %).

Сводные данные о распределении показателя ΔФНО в исследованных группах суммированы на рис. 3.

Обсуждение

ХЛП2 - редкое первичное иммунодефицитное состояние. Высокая частота развития ГЛГ у данных пациентов и сопряженный с этим высокий риск летального исхода, а также длительность времени, необходимого для проведения генетического исследования, обусловливают актуальность разработки дополнительных диагностических методов, способствующих своевременной верификации диагноза и, как следствие, возможности более раннего начала подготовки к проведению ТГСК.

У пациентов с ХЛП2 описано нарушение проведения сигнала через цитозольный рецептор NOD2, преимущественно экспрессируемый в миелоидных клетках [10, 14, 16, 19]. Соответственно этим данным в нашем исследовании стимуляция моноцитов пациентов специфическим для данного рецептора лигандом демонстрировала отсутствие синтеза провоспалительного цитокина - ФНО. В то же время инкубация моноцитов, полученных от условно здоровых доноров, с МДП приводила к значимому повышению доли ФНО-продуцирующих моноцитов.

Диагностическая значимость вышеописанного исследования обусловлена потребностью в дополнительных методах диагностики для пациентов, имеющих остаточную экспрессию белка XIAP при исследовании с помощью проточной цитометрии. Подобная картина может наблюдаться в случае синтеза функционально неактивного белка при миссенс-вариантах или в случае расположения варианта в части белка, не специфичной для используемого антитела [2, 9]. Так, например, у П3 из нашей когорты пациентов экспрессия белка XIAP по данным проточной цитометрии составляет 51 % в Т-клетках и 58 % в НК-клетках (см. табл. 1), при этом ответа на стимуляцию МДП не отмечено, что позволяет судить об отсутствии функционально активного белка.

Таким образом, несмотря на наблюдаемую у пациентов П2, П3 и П4 сохранную частичную экспрессию белка XIAP, исследование МДП-стимулированного ответа демонстрирует отсутствие увеличения доли ФНО-синтезирующих моноцитов у данных пациентов, позволяя более точно утверждать наличие диагноза ХЛП2.

В то же время одним из преимуществ оценки экспрессии белка XIAP с помощью проточной цитометрии является возможность определения статуса носительства патогенных вариантов [9]. Нами проведена оценка МДП-стимулированного ответа у трех матерей с гемизиготными делециями в гене XIAP, имеющих бимодальное распределение экспрессии соответствующего белка, однако отклонений в синтезе ФНО в ответ на стимуляцию не отмечено.

Важна роль функциональных исследований в оценке значимости ранее неописанных генетических вариантов. К настоящему времени описано более 100 патогенных вариантов, ответственных за развитие ХЛП2 [20]. Из них большинство представлено делециями различной протяженности и нонсенс-вариантами, однако также встречаются миссенс-варианты, при которых, как было описано выше, оценка значимости путем определения экспрессии внутриклеточного белка может вызывать трудности [2, 21]. В таких случаях проведение оценки МДП-стимулированного ответа может выступать в качестве дополнительного инструмента для верификации диагноза.

Учитывая широкий спектр клинических проявлений, наблюдаемый у пациентов с ХЛП2, большой интерес представляет исследование специфичности вышеописанного исследования для данных пациентов.

S. Ammann и соавт. в 2014 г. был продемонстрирован нормальный ответ на стимуляцию МДП у пациентов с иммунодефицитами, имевшими схожую с ХЛП2 презентацию заболевания [19]. В то же время дефект в передачи сигнала через рецептор NOD2 обсуждается как этиологический фактор для развития болезни Крона, при которой могут выявляться варианты потери функции данного гена. В настоящее время имеются единичные сообщения о снижении МДП-стимулированного ответа у некоторых пациентов с болезнью Крона при наличии определенных вариантов гена NOD2 [22, 23]. Данные наблюдения подчеркивают необходимость комплексного подхода к диагностике ХЛП2 в виде совместной оценки клинической картины, уровня экспрессии белка и результатов молекулярно-генетического исследования.

В настоящее время, учитывая малочисленность исследованной группы, требуется проведение исследования на более крупных когортах пациентов, что сопряжено с рядом трудностей в связи с низкой частотой встречаемости заболевания. Однако ввиду распространенности ВЗК среди пациентов с ХЛП2 возможно рассмотрение вопроса о внедрении данного метода исследования в стационарах не только гематологического, но и гастроэнтерологического профиля.

Заключение

В настоящей работе представлен дополнительный метод лабораторной диагностики для пациентов с ХЛП2, основанный на оценке ответа моноцитов на стимуляцию МДП. Данный метод в сочетании с оценкой экспрессии белка XIAP в короткий срок позволяет подтвердить наличие у пациента диагноза ХЛП2, а также может являться инструментом для подтверждения клинической значимости неописанных раннее генетических вариантов, полученных в ходе молекулярно-генетического исследования.

Литература

1. Mudde A.C.A., Booth C., Marsh R.A. Evolution of Our Understanding of XIAP Deficiency. Front. Pediatr. 2021; 9: 660520. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2021.660520

2. Speckmann C., Lehmberg K., Albert M.H., Damgaard R.B., Fritsch M., Gyrd-Hansen M., Rensing-Ehl A., Vraetz T., Grimbacher B., Salzer U., Fuchs I., Ufheil H., Belohradsky B.H., Hassan A., Cale C.M., Elawad M., Strahm B., Schibli S., Lauten M., Kohl M., Meerpohl J.J., Rodeck B., Kolb R., Eberl W., Soerensen J., von Bernuth H., Lorenz M., Schwarz K., Zur Stadt U., Ehl S. X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency: the spectrum of presenting manifestations beyond hemophagocytic lymphohistiocytosis. Clin. Immunol. 2013; 149 (1): 133-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2013.07.004

3. Basiaga M.L., Weiss P.F., Behrens E.M. BIRC4 Mutation: An Important Rare Cause of Uveitis. J. Clin. Rheumatol. 2015; 21 (8): 444-7. DOI: https://doi.org/10.1097/RHU.0000000000000327

4. Аналитический отчет на основании данных регистра пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями. 14 декабря 2023. URL: https://naepid.ru/registr-pid/statistical-reports/

5. Yang L., Booth C., Speckmann C., Seidel M.G., Worth A.J.J., Kindle G., Lankester A.C., Grimbacher B., ESID Clinical and Registry Working Parties, Gennery A.R., Seppanen M.R.J., Morris E.C., Burns S.O. Phenotype, genotype, treatment, and survival outcomes in patients with X-linked inhibitor of apoptosis deficiency. J. Allergy. Clin. Immunol. 2022; 150 (2): 456-66. DOI: https://doi.org /10.1016/j.jaci.2021.10.037

6. Лаберко А.Л., Старичкова Ю.В., Хисматуллина Р.Д., Персианцева М.И., Масчан М.А., Балашов Д.Н., Румянцев А.Г. Оптимизация планирования трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с использованием информационной системы у детей с первичными иммунодефицитами. Иммунология. 2021; 42 (1): 49-59. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-49-59

7. Tsuma Y., Imamura T., Ichise E., Sakamoto K., Ouchi K., Osone S., Ishida H., Wada T., Hosoi H. Successful treatment of idiopathic colitis related to XIAP deficiency with allo-HSCT using reduced-intensity conditioning. Pediatr Transplant. 2015; 19 (1): E25-8. DOI: https://doi.org/10.1111/petr.12405

8. Chinn I.K., Orange J.S. A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol. 2020; 16 (9): 897-909. DOI: https://doi.org/10.1080/1744666X.2020.1814145

9. Першин Д.Е., Ведмедская В.А., Фадеева М.С., Владимиров И.С., Кулаковская Е.А., Роппельт А.А., Киева А.М., Райкина Е.В., Родина Ю.А., Масчан М.А., Щербина А.Ю. Использование метода проточной цитофлуориметрии для верификации диагноза Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1-го и 2-го типов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020; 19 (4): 108-18. DOI: https://doi.org/10.24287/1726-1708-2020-19-4-108-118

10. Damgaard R.B., Nachbur U., Yabal M., Wong W.W., Fiil B.K., Kastirr M., Rieser E., Rickard J.A., Bankovacki A., Peschel C., Ruland J., Bekker-Jensen S., Mailand N., Kaufmann T., Strasser A., Walczak H., Silke J., Jost P.J., Gyrd-Hansen M. The ubiquitin ligase XIAP recruits LUBAC for NOD2 signaling in inflammation and innate immunity. Mol. Cell. 2012; 46 (6): 746-58. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2012.04.014

11. Negroni A., Pierdomenico M., Cucchiara S., Stronati L. NOD2 and inflammation: current insights. J. Inflamm. Res. 2018; 11: 49-60. DOI: https://doi.org/10.2147/JIR.S137606

12. Лебедева Е.С., Багаев А.В., Гараева А.Я., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Кооперативное взаимодействие сигнальных путей рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2 в макрофагах мыши. Иммунология. 2018; 39 (1): 4-11. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-4-11

13. Дагиль Ю.А., Пащенков М.В. Сопоставление трех видов клеточных тест-систем для оценки биологической активности агонистов рецептора NOD2. Иммунология. 2020; 41 (4): 304-11. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-4-304-311

14. Topal Y., Gyrd-Hansen M. RIPK2 NODs to XIAP and IBD. Semin Cell. Dev. Biol. 2021; 109: 144-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2020.07.001

15. Nielsen O.H., LaCasse E.C. How genetic testing can lead to targeted management of XIAP deficiency-related inflammatory bowel disease. Genet Med. 2017; 19 (2): 133-43. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2016.82

16. Quaranta M., Wilson R., Gonçalves Serra E., Pandey S., Schwerd T., Gilmour K., Klenerman P., Powrie F., Keshav S., Travis S.P.L., Anderson C.A., Uhlig H.H. Consequences of Identifying XIAP Deficiency in an Adult Patient With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2018; 155 (1): 231-4. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.03.069

17. Роппельт А.А., Юхачева Д.В., Мякова Н.В., Смирнова Н.В., Скворцова Ю.В., Варламова Т.В., Райкина Е.В., Абрамов Д.С., Уланова Н.Б., Габрусская Т.В., Щербина А.Ю. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1-го и 2-го типов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15 (1): 17-26. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1708-2016-1-17-26

18. Пирожков С.В., Литвицкий П.Ф. Инфламмасомные болезни. Иммунология. 2018; 39 (2-3): 158-65. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-2-3-158-165

19. Ammann S., Elling R., Gyrd-Hansen M., Dückers G., Bredius R., Burns S.O., Edgar J.D., Worth A., Brandau H., Warnatz K., Zur Stadt U., Hasselblatt P., Schwarz K., Ehl S., Speckmann C. A new functional assay for the diagnosis of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency. Clin. Exp. Immunol. 2014; 176 (3): 394-400. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.12306

20. Tang J., Zhou X., Wang L., Hu G., Zheng B., Wang C., Lu Y., Jin Y., Guo H., Liu Z. Eosinophilic colitis in a boy with a novel XIAP mutation: a case report. BMC Pediatr. 2020; 20 (1): 171. DOI: https://doi.org/10.1186/s12887-020-02075-z

21. Chang I., Park S., Lee H.J., Kim I., Park S., Ahn M.K., Lee J., Kang M., Baek I.J., Sung Y.H., Pack C.G., Kang H.J., Lee K., Im H.J., Seo E.J., Kim K.M., Yang S.K., Song K., Oh S.H. Interpretation of XIAP Variants of Uncertain Significance in Paediatric Patients with Refractory Crohn’s Disease. J. Crohns. Colitis. 2021; 15 (8): 1291-304. DOI: https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab013

22. Ammann S., Fuchs S., Martin-Martin L., Castro C.N., Spielberger B., Klemann C., Elling R., Heeg M., Speckmann C., Hainmann I., Kaiser-Labusch P., Horneff G., Thalhammer J., Bredius R.G., Stadt U.Z., Lehmberg K., Fuchs I., von Spee-Mayer C., Henneke P., Ehl S. Functional flow cytometry of monocytes for routine diagnosis of innate primary immunodeficiencies. J. Allergy. Clin. Immunol. 2020; 145 (1): 434-7.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.09.002

23. Schwerd T., Pandey S., Yang H.T., Bagola K., Jameson E., Jung J., Lachmann R.H., Shah N., Patel S.Y., Booth C., Runz H., Düker G., Bettels R., Rohrbach M., Kugathasan S., Chapel H., Keshav S., Elkadri A., Platt N., Muise A.M., Koletzko S., Xavier R.J., Marquardt T., Powrie F., Wraith J.E., Gyrd-Hansen M., Platt F.M., Uhlig H.H. Impaired antibacterial autophagy links granulomatous intestinal inflammation in Niemann-Pick disease type C1 and XIAP deficiency with NOD2 variants in Crohn’s disease. Gut. 2017; 66 (6): 1060-73. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310382

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)