Роль макрофагов в патогенезе легочного фиброза

• Максимова Александра Александровна
• Шевела Екатерина Яковлевна
• Черных Елена Рэмовна

Резюме

Легочный фиброз представляет собой патологический процесс, который характеризуется разрастанием фиброзно-рубцовой ткани в паренхиме легких, приводящим к разрушению альвеолярных структур и развитию дыхательной недостаточности. Рост числа пациентов с фиброзом легких, в том числе после пандемии новой коронавирусной инфекции, и отсутствие эффективных методов лечения диктуют необходимость более глубокого осмысления патогенеза данного заболевания. При этом все большее внимание уделяется исследованиям иммунных механизмов развития фиброза. Макрофаги, представленные в ткани легких гетерогенной популяцией клеток, различающиеся по локализации, происхождению и функциям, играют ключевую роль в патогенезе фиброза. В обзоре представлены современные данные о различных подтипах легочных макрофагов, их роли в фибротическом процессе, а также о некоторых механизмах, регулирующих процесс фиброгенеза.

Ключевые слова:макрофаги; фиброз легких; COVID-19; профиброгенная активность

Введение

Фиброз легких - это патологический процесс, характеризующийся разрастанием соединительной ткани в легких и нарушением дыхательной функции. Фиброзные изменения могут быть следствием различных воспалительных заболеваний дыхательных путей, системных аутоиммунных заболеваний, а также развиваться в результате вдыхания вредных примесей и т. д. Существенный вклад в статистику распространенности фиброза легких внесла пандемия новой коронавирусной инфекции. Так, по данным компьютерной томографии, до 11 % всех пациентов, госпитализированных с SARS-CoV-2-инфекцией, сохраняют признаки фиброзных изменений (уплотнение легочной ткани по типу матового стекла, наличие ретикулярных изменений) как минимум до 4 мес, и до 4,8 % - > 6-12 мес [1].

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), который развивается примерно у 16 % пациентов [2], существенно повышает риск возникновения фиброзных изменений [3]. При этом продемонстрированная в экспериментальных моделях легочного фиброза и у человека возможность регрессии фиброзных изменений в легких [4-7] открывает новые горизонты в области разработки и исследования различных антифибротических препаратов.

Некоторые имеющиеся сходства между идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), который подробнее изучен, и постковидным фиброзом [8] позволили использовать в качестве антифиброгенной терапии COVID-19-ассоциированного фиброза препараты, одобренные FDA для лечения ИФЛ - нинтеданиб и пирфенидон. К сожалению, убедительных данных об эффективности данных препаратов не получено [1]. Возможно, это связано с тем, что оба лекарства направлены прежде всего на замедление прогрессирования фиброза, а не на восстановление нормальной структуры ткани, и требуют длительного (1-3 мес) применения, что финансово обременительно и снижает приверженность пациента к лечению [1, 3].

Другим подходом является клеточная терапия. В настоящее время также изучается возможность использования различных клеток для лечения ИФЛ, включая эпителиальные клетки легких типа II, смешанные эпителиальные клетки легких и различные типы стволовых клеток, в том числе индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, эмбриональные стволовые клетки, мезенхимальные стволовые клетки и стволовые клетки жировой ткани [9]. Несколько клинических испытаний продемонстрировали эффективность введения клеток стромально-васкулярной фракции при терапии ИФЛ [9]. На основе этих данных было предложено использовать клетки стромально-васкулярной фракции для лечения остаточного фиброза после COVID-19 [ClinicalTrials.gov NCT04326036]. Данное исследование пока не завершено и его результаты недоступны [3]. Второе направление связано с воздействием на активность легочных макрофагов и использование макрофагов с антифиброгенным потенциалом, поскольку ранее были получены данные об участии макрофагов в регуляции фиброзного процесса в печени, почках, сердце и легких.

Макрофаги легких

Макрофаги легких представляют собой гетерогенную группу клеток, имеющих различное происхождение, фенотип и функции. В зависимости от локализации традиционно выделяют альвеолярные макрофаги (АМ), которые находятся в просвете альвеол, и интерстициальные макрофаги (ИМ), расположенные в интерстиции легочной ткани. Однако такая классификация по гистологическому признаку не является удовлетворительной, поскольку клетки с фенотипом, идентичным АМ, были идентифицированы в интерстиции легких и, наоборот, клетки с фенотипом ИМ могут инфильтрировать просвет дыхательных путей в ответ на определенные иммунные стимулы [10]. Кроме того, в легочной ткани также обнаружено значительное количество моноцитов, которые способны под влиянием стимулов микроокружения дифференцироваться в макрофаги, поэтому принято выделять резидентные тканевые макрофаги легких и макрофаги, происходящие из моноцитов [11-13].

Альвеолярные макрофаги

Альвеолярные макрофаги (АМ) составляют до 80 % CD45⁺-клеток в содержимом альвеол и > 95 % среди всех миелоидных клеток [12]. Точный онтогенез данных клеток неизвестен, однако, согласно современным представлениям, существует два источника АМ: эмбриональные предшественники из фетальной печени и желточного мешка и циркулирующие моноциты. Было показано, что в состоянии покоя (steady-state) основной пул АМ формируют клетки эмбрионального происхождения (тканевые резидентные макрофаги) с минимальным вкладом макрофагов, происходящих из моноцитов [14]. В то же время в условиях воспаления число циркулирующих моноцитов в легких и, соответственно, доля АМ моноцитарного происхождения значительно увеличивается [11, 15, 16].

Как предполагается, основными факторами, определяющими дифференцировку эмбриональных предшественников в АМ, являются высокие локальные концентрации различных факторов. Среди них наиболее важен гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) [14, 17].

Молекулярные пути, регулирующие дифференцировку моноцитов в легочные макрофаги, остаются малоизученными. Потенциально в данном процессе (по крайней мере у мышей) участвует путь β-катенина [18]. Кроме того, показано, что у мышей дифференцировка циркулирующих моноцитов в АМ сопряжена с подавлением транскрипционного фактора MAF, высокоэкспрессируемого в моноцитах [19].

В настоящий момент неизвестно, какой является популяция АМ моноцитарного происхождения - долго- или короткоживущей. Вероятно, длительность персистенции моноцитарных АМ зависит от типа повреждения и времени воздействия повреждающего стимула [15, 16, 19].

Для АМ мыши существуют точные маркеры, по которым данные клетки отличаются от макрофагов других тканей и других миелоидных клеток, включая моноциты и дендритные клетки, например SiglecF, а также определенный фенотип (SSC^highHLA-DR⁺, CD11c^highSiglecF^highCD64⁺Mertk⁺CD169⁺, CD206⁺CD169⁺) [11-13]. Однако у человека идентификация АМ затруднена. Известно, что АМ способны экспрессировать маркеры (CD11b, CD11c, CD16, CD64, CD71), костимуляторные молекулы (CD80 и CD86), HLA-DR, а также CD169 и CD206 [12, 13, 20], которые частично перекрываются с маркерами другими иммунных клеток в легких.

АМ поддерживают тканевой гомеостаз, обеспечивая презентацию антигенов и регулируя иммунный ответ на патогены окружающей среды, аллергены и частицы в легких. Предполагают, что тканевые резидентные АМ обеспечивают фагоцитоз дебриса и его удаление без индукции воспаления, поскольку они продуцируют противовоспалительные цитокины (например, ТФРβ); экспрессируют тирозинкиназу MER (MerTK), являющуюся рецептором эффероцитоза, а также scavenger-рецепторы (CD163, MARCO и т. д.) [21]. Важной функцией АМ также является переработка сурфактанта.

Интерстициальные макрофаги

Интерстициальные макрофаги (ИМ) изучены намного хуже по сравнению с АМ в силу отсутствия уникальных маркеров и сложности выделения. Для их получения необходима резекция легких (у животных) или биопсия (у людей), после которых следует сложная процедура выделения клеток [10]. Кроме того, ИМ представляют только 4 % легочных моноцитов/макрофагов [11]. Вторая причина, затрудняющая исследование ИМ, связана с представлением некоторых исследователей, согласно которым ИМ являются переходными формами моноцитов, после попадания в ткани мигрирующими к просвету дыхательных путей, где они далее могут дифференцироваться в АМ [11].

Что касается происхождения ИМ, в отличие от АМ, они имеют преимущественно моноцитарное происхождение, причем пополняются за счет циркулирующих моноцитов как при steady-state, так и при воспалении [11-13, 21, 22].

Морфология и фенотип ИМ изучены недостаточно хорошо. Известно, что ИМ по сравнению с АМ морфологически ближе к моноцитам крови [10]. Фенотипически они представляют собой гетерогенную популяцию клеток. M. Liegeois и соавт. предложили идентифицировать ИМ у мышей как низкоаутофлуоресцирующие клетки с фенотипом SSC^lowCD45⁺F4/80⁺Ly6C^lowCD64^high [10]. Кроме того, S.L. Gibbings и соавт. определили ИМ как MertK⁺CD64⁺CD11b⁺Ly6C^-SiglecF⁻-клетки и на основе экспрессии CD11c и MHCII подразделили их на 3 подтипа, которые, предположительно, отражают континуум дифференцировки ИМ из моноцитов крови после миграции в ткани [22].

В другом исследовании авторы выделили две независимые субпопуляции ИМ, образованных из рекрутируемых моноцитов, - Lyve1^lowMHCII^highCX3CR1^high (Lyve1^lowMHCII^high) и Lyve1^highMHCII^lowCX3CR1^low (Lyve1^highMHCII^low). Обе популяции различались по профилю экспрессии генов, фенотипу, функциям и локализации [23].

J. Schyns и соавт. предложили подразделять ИМ на экспрессирующие и неэкспрессирующие CD206. Первые локализованы перибронхиально и являются самоподдерживающимися резидентными тканевыми макрофагами, вторые заселяют альвеолярный интерстиций, проявляют признаки антиген-презентирующих клеток и, предположительно, происходят из моноцитов [24].

У человека идентифицированы клетки с фенотипом HLA-DR⁺CD169^lowCD206^int, которые рядом исследователей рассматриваются как предположительно ИМ [12, 20].

Что касается функциональной активности, показано, что ИМ обладают фагоцитарной и антиген-презентирующей функциями [10, 23]. Наряду с этим ИМ отличаются повышенной способностью продуцировать противовоспалительный цитокин ИЛ-10 (вне воспаления и в ответ на микробные продукты) [10]. Эти данные позволяют предполагать, что ИМ могут играть иммунорегуляторную роль и предотвращать аллергическую сенсибилизацию дыхательных путей.

Роль макрофагов в фиброзе легких

Предполагается, что разные популяции макрофагов вносят различный вклад в формирование фиброза. В настоящий момент наибольшее распространение получила гипотеза, согласно которой главная роль в развитии фиброза легких отводится макрофагам моноцитарного происхождения, а не тканевым резидентным макрофагам. Показано, что появление таких макрофагов является необходимым атрибутом воспалительной реакции и элиминации возбудителя [25, 26]. Однако в условиях длительной персистенции макрофагов моноцитарного происхождения пролонгированное воспаление приводит к развитию фиброза [15]. Так, A.V. Misharin и соавт. в модели блеомицин(БЛМ)-индуцированного фиброза продемонстрировали, что у мышей с дефицитом каспазы-8 и снижением количества АМ моноцитарного происхождения легочный фиброз не развивается, а восстановление популяции моноцитарных АМ сопровождается восстановлением чувствительности мышей к развитию фиброза. В то же время удаление тканевых резидентных АМ с использованием интратрахеального липосомального клодроната не влияет на тяжесть фиброзных изменений [19]. Схожие данные получены в модели асбест-индуцированного фиброза легких, в которой удаление АМ моноцитарного происхождения, но не резидентных тканевых АМ, уменьшало фиброзирование [27]. A.L. McCubbrey и соавт. в модели БЛМ-индуцированного фиброза легких продемонстрировали, что популяция макрофагов CD11b^high, которые в основном созревают из иммигрирующих моноцитов, экспрессирует высокие уровни профиброгенных хемокинов и факторов роста, в отличие от тканевых резидентых АМ, а их удаление предотвращает развитие фиброза [28].

Профиброгенное действие макрофагов, происходящих из моноцитов, было продемонстрировано и для постковидного фиброза. Так, D. Wendisch и соавт. описали в ткани легких пациентов с SARS-CoV-2 скопление макрофагов моноцитарного происхождения, экспрессирующих CD163 и характеризующихся профиброгенным фенотипом. Они также продемонстрировали, что воздействие SARS-CoV-2 на моноциты человека индуцирует в них аналогичный профибротический фенотип in vitro [29]. Похожие данные получены в работе A. Bharat и соавт. Авторы исследования обнаружили, что у пациентов с COVID-19 увеличено количество АМ, происходящих из моноцитов и экспрессирующих SPP1, ILRN, MMP9, CHI3L1 и PLA2G7. И наоборот, количество тканевых резидентных АМ было значительно меньше по сравнению с таковым у здоровых людей [30].

В пользу гипотезы о профиброгенной роли макрофагов, имеющих моноцитарное происхождение, свидетельствуют данные, что удаление циркулирующих Ly6C^high-моноцитов уменьшает выраженность БЛМ-индуцированного фиброза легких у мышей. В свою очередь адоптивный перенос Ly6C^high-клеток сопровождается усилением фиброзных изменений в легких [31]. Нокаут гена CCR2, необходимого для рекрутирования циркулирующих моноцитов, в модели БЛМ-индуцированного фиброза легких приводит к снижению экспрессии гена коллагена I типа, ФНОα, ТФРβ1 и уменьшению содержания гидроксипролина по сравнению с таковыми у мышей дикого типа, а также к снижению ТФР-индуцированной экспрессии α-SMA в легочных фибробластах [32]. Важное значение CCR2⁺-макрофагов моноцитарного происхождения в развитии фиброза продемонстрировано также при радиационно-индуцированном легочном фиброзе [33]. Характерно, что увеличение числа классических моноцитов в области терминального фиброза легких в модели БЛМ-индуцированного фиброза сопровождалось снижением доли неклассических моноцитов и клеток с фенотипом тканевых резидентных АМ. Кроме того, в популяции классических моноцитов отмечалось усиление экспрессии генов, ассоциированных с функциями макрофагов (ITGAM, MRC1, CD86, HLA-DR) и хемотаксисом моноцитов (CCL2 и CCR2) [34].

Профиброгенная активность макрофагов моноцитарного происхождения подтверждается, однако, не всеми авторами. Так, S.J. Gurczynski и соавт. в модели фиброза легких, вызванного герпес-вирусом, показали, что CCR2⁺-клетки, напротив, обладают антифиброгенной активностью, уменьшая выраженность легочного фиброза за счет ограничения выработки ИЛ-7 и коллагена [35]. Более того, в исследовании J. McCowan и соавт. дифференцированные из моноцитов АМ были критически необходимы для эффективной репарации легочной ткани после повреждения БЛМ [36].

Существует также мнение, что ведущее значение в развитии фиброза легких играют именно ИМ, а не АМ. Так, L. Meziani и соавт. продемонстрировали, что при радиационном фиброзе удаление AM не влияет на степень фиброзных изменений, тогда как удаление ИМ приводит к уменьшению фиброза, что указывает на профиброгенную роль ИМ [37].

A.F. Rendeiro и соавт. обнаружили, что количество CD14⁺CD16⁺CD206⁺CD163⁺CD123⁺-ИМ в легких пациентов с тяжелым COVID-19 и ОРДС, имеющих летальный исход, было выше, чем в легких здоровых людей [38]. Учитывая, что ИМ, по мнению некоторых авторов, в большей степени происходят из циркулирующих моноцитов [11, 13, 22], данный факт согласуется с представлением о патогенном влиянии макрофагов моноцитарного происхождения.

Однако, как отмечалось выше, популяция ИМ неоднородна. Так, S. Chakarov и соавт. обнаружили Lyve1^highMHCII^low-ИМ, отсутствие которых усугубляет фиброз легких в экспериментах in vivo [23]. В другом исследовании в качестве профиброгенных макрофагов идентифицирована популяция клеток с фенотипом CX3CR1⁺SiglecF⁺, соответствующая по профилю экспрессируемых генов переходной форме между ИМ и АМ [39]. Таким образом, представление об однозначно профиброгенном потенциале ИМ остается дискутабельным.

В зависимости от типа поляризующих стимулов макрофаги могут приобретать различные функциональные фенотипы, среди которых оппозитными являются макрофаги с провоспалительной (М1) и противовоспалительной (М2) активностью.

При фиброзе легких М2-макрофаги, по-видимому, играют однозначно негативную роль, по крайней мере, при ИФЛ. Так, в легких пациентов с ИФЛ выявляется повышенная экспрессия маркеров, ассоциированных с М2-фенотипом: CD163, MerTK, CD206 и ТФРβ [31, 40-42]. Аналогичные данные, подтверждающие важную роль М2-макрофагов в патогенезе фиброза легких, получены многими исследователями при БЛМ-индуцированном фиброзе, который является самой популярной моделью ИФЛ [31, 42-47], а также в модели фиброза, вызванного воздействием радиационного облучения [39].

Так, J. Zhao и соавт. показали, что БЛМ усиливает в клетках бронхоальвеолярного лаважа экспрессию мРНК профиброгенных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13, а также маркеров М2-фенотипа у мышей - аргиназы 1 (Arg-1), Fizz1/Retnla, Ccl17 и Ccl24 [43]. J. Hou и соавт. в своих исследованиях продемонстрировали, что макрофаги в фиброзированных легких мышей обладают преимущественно M2-фенотипом [42]. В свою очередь, M.A. Gibbons и соавт. выявили, что уменьшение фиброзных изменений ассоциировано со снижением М2-маркеров (Ym1 и Arg-1) [31]. Учитывая, что АМ менее подвержены влиянию IL-4 [48], главного поляризующего стимула М2, а также данные о более высоком уровне экспрессии Arg-1 в ИМ по сравнению с АМ [37], можно предположить, что источником патогенных М2-макрофагов при фиброзе легких в большей степени являются ИМ, что согласуется с вышеописанными исследованиями.

С другой стороны, некоторые исследования демонстрируют, что М1-макрофаги также играют важную роль в патогенезе легочного фиброза. Так, у мышей, дефицитных по CCR4 (CCR4^-/-), наблюдается блокирование CCL17-зависимой активации M1-макрофагов, что предотвращает развитие летальных воспалительных и фиброзных реакций при введении БЛМ [49].

Объяснение такого на первый взгляд противоречивого феномена заключается в том, что макрофаги с М2-фенотипом (вызывающие фиброз) могут происходить из провоспалительных М1-макрофагов. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные, полученные J. Hou и соавт.: через 14 дней после инъекции БЛМ легочные макрофаги в значительной мере поляризованы в сторону М1 и экспрессируют высокие уровни мРНК iNOS и очень низкие уровни Arg-1, тогда как через 21 день поляризация макрофагов смещается в сторону M2 (увеличение экспрессии Arg-1, снижение экспрессии iNOS, увеличение доли CD206⁺-клеток) [42]. С другой стороны, S.M. Choi и соавт. продемонстрировали одновременное присутствие в фиброзной ткани макрофагов как с фенотипом М1 (CD86⁺CD206^-), так и с фенотипом М2 (CD86^-CD206⁺) [34].

Рядом авторов также были предприняты попытки выяснить молекулярные механизмы, лежащие в основе инициации и развития фиброза (см. рисунок). Так, C. Morse и соавт. показали, что макрофаги, которые вносят значительный вклад в развитие ИФЛ, обладают фенотипом SPP1^highMERTK⁺ [41]. W. Zhang и соавт. идентифицировали белок S100a4, который активно продуцируется М2-макрофагами, индуцируя пролиферацию и активацию фибробластов легких [46].

В другом исследовании авторы продемонстрировали повышение экспрессии S1pr2 в макрофагах, локализованных в фиброзной ткани. Нокаут данного гена у мышей и фармакологическая блокада белка приводили к снижению экспрессии M2-ассоциированных маркеров, что сопровождалось уменьшением выраженности БЛМ-индуцированного фиброза [43].

S.A. Gharib и соавт. обнаружили, что ослабление фиброза легких, вызванного БЛМ, также может быть вызвано дефицитом Mmp28, обусловливающим снижение поляризации макрофагов в сторону М2-фенотипа [44]. Кроме того, был показан вклад метил-CpG-связывающего домена белка 2 (MBD2), дефицит которого предотвращал развитие БЛМ-индуцированного легочного фиброза за счет значительного снижения продукции ТФРβ1, а также уменьшения накопления в легких CD206⁺CD68⁺F4/80⁺-макрофагов [45].

Помимо этого, была показана определенная значимость транскрипционного фактора Fra-2 и коллагена VI типа, экспрессия которого регулируется Fra-2. В исследованиях A.C. Ucero и соавт. продемонстрировано, что Fra-2 и ColVI коэкспрессированы в легочных макрофагах, а их активация положительно коррелирует с тяжестью фиброза у пациентов с ИФЛ. При этом ингибирование Fra-2 снижает экспрессию ColVI и ослабляет БЛМ-индуцированный фиброз легких, а нокаут ColVI защищает мышей от фиброза [47]. Развитие фиброза у пациентов с ИФЛ также ассоциировано с активацией сигнального пути Wnt/β-катенина, подавление которого в экспериментальных моделях ослабляет дифференцировку миофибробластов в легких, индуцированную M2-макрофагами [42].

Тирозинфосфатаза SHP1, напротив, оказывает положительное действие, поскольку использование ее агониста приводит к снижению циркулирующих моноцитов, уменьшению профиброгенных маркеров в макрофагах и к облегчению БЛМ-индуцированного фиброза [50].

Заключение

Макрофаги представляют собой гетерогенную популяцию клеток, которые характеризуется различной локализацией, происхождением и функциями, и играют одну из определяющих ролей в формировании легочного фиброза. Важный вклад макрофагов в развитие фиброза показан на множестве моделей фиброза легких на мышах. Определенные корреляции между экспрессией макрофагальных маркеров и заболеванием обнаружены и у пациентов с ИФЛ.

В настоящее время складывается впечатление, что наибольшее значение в развитии фиброза имеют ИМ, происходящие из моноцитов и поляризованные в сторону М2-фенотипа. Эти клетки характеризуются профиброгенными свойствами, способствуя формированию и прогрессии фиброза посредством множества ауто- и паракринных механизмов, опосредованных контактным взаимодействием и растворимыми факторами. Однако точные механизмы развития фиброза легких и его разрешения до сих пор неясны, а представления о фенотипе макрофагов с про- и антифиброгенной активностью остаются дискутабельными, что диктует необходимость дальнейшего изучения данных вопросов.

Литература

1. Lassan S., Tesar T., Tisonova J., Lassanova M. Pharmacological approaches to pulmonary fibrosis following COVID-19. Front Pharmacol. 2023; 14: 1143158. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1143158

2. Пащенков М.В., Хаитов М.Р. Иммунный ответ против эпидемических коронавирусов. Иммунология. 2020; 41 (1): 5-18. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-5-18

3. Bazdyrev E., Rusina P., Panova M., Novikov F., Grishagin I., Nebolsin V. Lung Fibrosis after COVID-19: Treatment Prospects. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14 (8): 807. DOI: https://doi.org/10.3390/ph14080807

4. Koudelka A., Cechova V., Rojas M., Mitash N., Bondonese A., St Croix C., Ross M.A., Freeman B.A. Fatty acid nitroalkene reversal of established lung fibrosis. Redox Biol. 2022; 50: 102226. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102226

5. Ongenaert M., Dupont S., Blanqué R., Brys R., van der Aar E., Heckmann B. Strong reversal of the lung fibrosis disease signature by autotaxin inhibitor GLPG1690 in a mouse model for IPF. Eur Respir J. 2016; 48: OA4540. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2016.OA4540

6. Mikkelsen L.F., Rubak S. Reversible lung fibrosis in a 6-year-old girl after long term nitrofurantoin treatment. BMC Pulm Med. 2020; 20: 313. DOI: https://doi.org/10.1186/s12890-020-01353-x

7. Chang C.H., Juan Y.H., Hu H.C., Kao K.C., Lee C.S. Reversal of lung fibrosis: an unexpected finding in survivor of acute respiratory distress syndrome. QJM. 2018; 111 (1): 47-8. DOI: https://doi.org/10.1093/qjmed/hcx190

8. Patrucco F., Solidoro P., Gavelli F., Apostolo D., Bellan M. Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Post-COVID-19 Lung Fibrosis: Links and Risks. Microorganisms. 2023; 11 (4): 895. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms11040895

9. Lu Q., El-Hashash A.H.K. Cell-based therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Stem Cell Investig. 2019; 6: 22. DOI: https://doi.org/10.21037/sci.2019.06.09

10. Liegeois M., Legrand C., Desmet C.J., Marichal T., Bureau F. The interstitial macrophage: A long-neglected piece in the puzzle of lung immunity. Cell Immunol. 2018; 330: 91-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2018.02.001

11. Sabatel C., Radermecker C., Fievez L., Paulissen G., Chakarov S., Fernandes C., Olivier S., Toussaint M., Pirottin D., Xiao X., Quatresooz P., Sirard J.C., Cataldo D., Gillet L., Bouabe H., Desmet C.J., Ginhoux F., Marichal T., Bureau F. Exposure to Bacterial CpG DNA Protects from Airway Allergic Inflammation by Expanding Regulatory Lung Interstitial Macrophages. Immunity. 2017; 46 (3): 457-73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.02.016

12. Yu Y.R., Hotten D.F., Malakhau Y., Volker E., Ghio A.J., Noble P.W., Kraft M., Hollingsworth J.W., Gunn M.D., Tighe R.M. Flow Cytometric Analysis of Myeloid Cells in Human Blood, Bronchoalveolar Lavage, and Lung Tissues. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016; 54 (1): 13-24. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2015-0146OC

13. Desch A.N., Gibbings S.L., Goyal R., Kolde R., Bednarek J., Bruno T., Slansky J.E., Jacobelli J., Mason R., Ito Y., Messier E., Randolph G.J., Prabagar M., Atif S.M., Segura E., Xavier R.J., Bratton D.L., Janssen W.J., Henson P.M., Jakubzick C.V. Flow Cytometric Analysis of Mononuclear Phagocytes in Nondiseased Human Lung and Lung-Draining Lymph Nodes. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193 (6): 614-26. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201507-1376OC

14. Guilliams M., De Kleer I., Henri S., Post S., Vanhoutte L., De Prijck S., Deswarte K., Malissen B., Hammad H., Lambrecht B.N. Alveolar macrophages develop from fetal monocytes that differentiate into long-lived cells in the first week of life via GM-CSF. J Exp Med. 2013; 210 (10): 1977-92. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20131199

15. Janssen W.J., Barthel L., Muldrow A., Oberley-Deegan R.E., Kearns M.T., Jakubzick C., Henson P.M. Fas determines differential fates of resident and recruited macrophages during resolution of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184 (5): 547-60. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201011-1891OC

16. Machiels B., Dourcy M., Xiao X., Javaux J., Mesnil C., Sabatel C., Desmecht D., Lallemand F., Martinive P., Hammad H., Guilliams M., Dewals B., Vanderplasschen A., Lambrecht B.N., Bureau F., Gillet L. A gammaherpesvirus provides protection against allergic asthma by inducing the replacement of resident alveolar macrophages with regulatory monocytes. Nat Immunol. 2017; 18 (12): 1310-20. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3857

17. Schneider C., Nobs S.P., Kurrer M., Rehrauer H., Thiele C., Kopf M. Induction of the nuclear receptor PPAR-γ by the cytokine GM-CSF is critical for the differentiation of fetal monocytes into alveolar macrophages. Nat Immunol. 2014; 15 (11): 1026-37. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3005

18. Sennello J.A., Misharin A.V., Flozak A.S., Berdnikovs S., Cheresh P., Varga J., Kamp D.W., Budinger G.R., Gottardi C.J., Lam A.P. Lrp5/β-Catenin Signaling Controls Lung Macrophage Differentiation and Inhibits Resolution of Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017; 56 (2): 191-201. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2016-0147OC

19. Misharin A.V., Morales-Nebreda L., Reyfman P.A., Cuda C.M., Walter J.M., McQuattie-Pimentel A.C., Chen C.I., Anekalla K.R., Joshi N., Williams K.J.N., Abdala-Valencia H., Yacoub T.J., Chi M., Chiu S., Gonzalez-Gonzalez F.J., Gates K., Lam A.P., Nicholson T.T., Homan P.J., Soberanes S., Dominguez S., Morgan V.K., Saber R., Shaffer A., Hinchcliff M., Marshall S.A., Bharat A., Berdnikovs S., Bhorade S.M., Bartom E.T., Morimoto R.I., Balch W.E., Sznajder J.I., Chandel N.S., Mutlu G.M., Jain M., Gottardi C.J., Singer B.D., Ridge K.M., Bagheri N., Shilatifard A., Budinger G.R.S., Perlman H. Monocyte-derived alveolar macrophages drive lung fibrosis and persist in the lung over the life span. J Exp Med. 2017; 214 (8): 2387-404. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20162152

20. Bharat A., Bhorade S.M., Morales-Nebreda L., McQuattie-Pimentel A.C., Soberanes S., Ridge K., DeCamp M.M., Mestan K.K., Perlman H., Budinger G.R., Misharin A.V. Flow Cytometry Reveals Similarities Between Lung Macrophages in Humans and Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016; 54 (1): 147-9. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2015-0147LE

21. Evren E., Ringqvist E., Willinger T. Origin and ontogeny of lung macrophages: from mice to humans. Immunology. 2020; 160 (2): 126-38. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.13154

22. Gibbings S.L., Thomas S.M., Atif S.M., McCubbrey A.L., Desch A.N., Danhorn T., Leach S.M., Bratton D.L., Henson P.M., Janssen W.J., Jakubzick C.V. Three Unique Interstitial Macrophages in the Murine Lung at Steady State. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017; 57 (1): 66-76. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2016-0361OC

23. Chakarov S., Lim H.Y., Tan L., Lim S.Y., See P., Lum J., Zhang X.M., Foo S., Nakamizo S., Duan K., Kong W.T., Gentek R., Balachander A., Carbajo D., Bleriot C., Malleret B., Tam J.K.C., Baig S., Shabeer M., Toh S.E.S., Schlitzer A., Larbi A., Marichal T., Malissen B., Chen J., Poidinger M., Kabashima K., Bajenoff M., Ng L.G., Angeli V., Ginhoux F. Two distinct interstitial macrophage populations coexist across tissues in specific subtissular niches. Science. 2019; 363 (6432): eaau0964. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aau0964

24. Schyns J., Bai Q., Ruscitti C., Radermecker C., De Schepper S., Chakarov S., Farnir F., Pirottin D., Ginhoux F., Boeckxstaens G., Bureau F., Marichal T. Non-classical tissue monocytes and two functionally distinct populations of interstitial macrophages populate the mouse lung. Nat Commun. 2019; 10 (1): 3964. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-11843-0

25. Aegerter H., Kulikauskaite J., Crotta S., Patel H., Kelly G., Hessel E.M., Mack M., Beinke S., Wack A. Influenza-induced monocyte-derived alveolar macrophages confer prolonged antibacterial protection. Nat Immunol. 2020; 21 (2): 145-57. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-019-0568-x

26. Шиловский И.П., Никольский А.А., Никонова А.А., Гайсина А.Р, Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В.И., Болотова С.И., Юмашев К.В., Брылина В.Е., Хаитов М.Р. Инфекция мышей респираторно-синцитиальным вирусом, вызывающая дисфункцию дыхательных путей, связанную с воспалением в ткани легких, как модель патологии человека. Иммунология. 2019; 40 (5): 72-83. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-15008

27. Joshi N., Watanabe S., Verma R., Jablonski R.P., Chen C.I., Cheresh P., Markov N.S., Reyfman P.A., McQuattie-Pimentel A.C., Sichizya L., Lu Z., Piseaux-Aillon R., Kirchenbuechler D., Flozak A.S., Gottardi C.J., Cuda C.M., Perlman H., Jain M., Kamp D.W., Budinger G.R.S., Misharin A.V. A spatially restricted fibrotic niche in pulmonary fibrosis is sustained by M-CSF/M-CSFR signalling in monocyte-derived alveolar macrophages. Eur Respir J. 2020; 55 (1): 1900646. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00646-2019

28. McCubbrey A.L., Barthel L., Mohning M.P., Redente E.F., Mould K.J., Thomas S.M., Leach S.M., Danhorn T., Gibbings S.L., Jakubzick C.V., Henson P.M., Janssen W.J. Deletion of c-FLIP from CD11bhi Macrophages Prevents Development of Bleomycin-induced Lung Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2018; 58 (1): 66-78. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2017-0154OC

29. Wendisch D., Dietrich O., Mari T., vonStillfried S., Ibarra I.L., Mittermaier M., Mache C., Chua R.L., Knoll R., Timm S., Brumhard S., Krammer T., Zauber H., Hiller A.L., Pascual-Reguant A., Kazmierski J., Radke J., Pergantis P., Babler K., Conrad C., Aschenbrenner A.C., Sawitzki B., Radbruch H., Ochs M., Eils R., Müller-Redetzky H., Hauser A.E., Luecken M.D., Theis F.J., Conrad C., Wolff T., Boor P., Selbach M., Saliba A.E., Sander L.E. SARS-CoV-2 infection triggers profibrotic macrophage responses and lung fibrosis. Cell. 2021; 184 (26): 6243-61.e27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.033

30. Bharat A., Querrey M., Markov N.S., Kim S., Kurihara C., Garza-Castillon R., Manerikar A., Shilatifard A., Tomic R., Politanska Y., Abdala-Valencia H., Yeldandi A.V., Lomasney J.W., Misharin A.V., Scott Budinger G.R. Lung transplantation for patients with severe COVID-19. Sci Transl Med. 2020; 12 (574): eabe4282. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abe4282

31. Gibbons M.A., MacKinnon A.C., Ramachandran P., Dhaliwal K., Duffin R., Phythian-Adams A.T., van Rooijen N., Haslett C., Howie S.E., Simpson A.J., Hirani N., Gauldie J., Iredale J.P., Sethi T., Forbes SJ. Ly6Chi monocytes direct alternatively activated profibrotic macrophage regulation of lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184 (5): 569-81. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201010-1719OC

32. Gharaee-Kermani M., McCullumsmith R.E., Charo I.F., Kunkel S.L., Phan S.H. CC-chemokine receptor 2 required for bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Cytokine. 2003; 24 (6): 266-76. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2003.08.003

33. Groves A.M., Johnston C.J., Williams J.P., Finkelstein J.N. Role of Infiltrating Monocytes in the Development of Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis. Radiat Res. 2018; 189 (3): 300-11. DOI: https://doi.org/10.1667/RR14874.1

34. Choi S.M., Mo Y., Bang J.Y., Ko Y.G., Ahn Y.H., Kim H.Y., Koh J., Yim J.J., Kang H.R. Classical monocyte-derived macrophages as therapeutic targets of umbilical cord mesenchymal stem cells: comparison of intratracheal and intravenous administration in a mouse model of pulmonary fibrosis. Respir Res 2023; 24 (1): 68. DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-023-02357-x

35. Gurczynski S.J., Procario M.C., O’Dwyer D.N., Wilke C.A., Moore B.B. Loss of CCR2 signaling alters leukocyte recruitment and exacerbates γ-herpesvirus-induced pneumonitis and fibrosis following bone marrow transplantation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016; 311 (3): L611-27. DOI: https://doi.org/10.1152/ajplung.00193.2016

36. McCowan J., Fercoq F., Kirkwood P.M., T’Jonck W., Hegarty L.M., Mawer C.M., Cunningham R., Mirchandani A.S., Hoy A., Humphries D.C., Jones G.R., Hansen C.G., Hirani N., Jenkins S.J., Henri S., Malissen B., Walmsley S.R., Dockrell D.H., Saunders P.T.K., Carlin L.M., Bain C.C. The transcription factor EGR2 is indispensable for tissue-specific imprinting of alveolar macrophages in health and tissue repair. Sci Immunol. 2021; 6 (65): eabj2132. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abj2132

37. Meziani L., Mondini M., Petit B., Boissonnas A., Thomas de Montpreville V., Mercier O., Vozenin M.C., Deutsch E. CSF1R inhibition prevents radiation pulmonary fibrosis by depletion of interstitial macrophages. Eur Respir J. 2018; 51 (3): 1702120. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.02120-2017

38. Rendeiro A.F., Ravichandran H., Bram Y., Chandar V., Kim J., Meydan C., Park J., Foox J., Hether T., Warren S., Kim Y., Reeves J., Salvatore S., Mason C.E., Swanson E.C., Borczuk A.C., Elemento O., Schwartz R.E. The spatial landscape of lung pathology during COVID-19 progression. Nature. 2021; 593 (7860): 564-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03475-6

39. Aran D., Looney A.P., Liu L., Wu E., Fong V., Hsu A., Chak S., Naikawadi R.P., Wolters P.J., Abate A.R., Butte A.J., Bhattacharya M. Reference-based analysis of lung single-cell sequencing reveals a transitional profibrotic macrophage. Nat Immunol. 2019; 20 (2): 163-72. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-018-0276-y

40. Joshi S., Singh A.R., Wong S.S., Zulcic M., Jiang M., Pardo A., Selman M., Hagood J.S., Durden D.L. Rac2 is required for alternative macrophage activation and bleomycin induced pulmonary fibrosis; a macrophage autonomous phenotype. PLoS One. 2017; 12 (8): e0182851. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182851

41. Morse C., Tabib T., Sembrat J., Buschur K.L., Bittar H.T., Valenzi E., Jiang Y., Kass D.J., Gibson K., Chen W., Mora A., Benos P.V., Rojas M., Lafyatis R. Proliferating SPP1/MERTK-expressing macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2019; 54 (2): 1802441. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.02441-2018

42. Hou J., Shi J., Chen L., Lv Z., Chen X., Cao H., Xiang Z., Han X. M2 macrophages promote myofibroblast differentiation of LR-MSCs and are associated with pulmonary fibrogenesis. Cell Commun Signal. 2018; 16 (1): 89. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-018-0300-8

43. Zhao J., Okamoto Y., Asano Y., Ishimaru K., Aki S., Yoshioka K., Takuwa N., Wada T., Inagaki Y., Takahashi C., Nishiuchi T., Takuwa Y. Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. PLoS One. 2018; 13 (5): e0197604. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197604

44. Gharib S.A., Johnston L.K., Huizar I., Birkland T.P., Hanson J., Wang Y., Parks W.C., Manicone A.M. MMP28 promotes macrophage polarization toward M2 cells and augments pulmonary fibrosis. J Leukoc Biol. 2014; 95 (1): 9-18. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.1112587

45. Wang Y., Zhang L., Wu G.R., Zhou Q., Yue H., Rao L.Z., Yuan T., Mo B., Wang F.X., Chen L.M., Sun F., Song J., Xiong F., Zhang S, Yu Q., Yang P., Xu Y., Zhao J., Zhang H., Xiong W., Wang C.Y. MBD2 serves as a viable target against pulmonary fibrosis by inhibiting macrophage M2 program. Sci Adv. 2021; 7 (1): eabb6075. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.abb6075

46. Zhang W., Ohno S., Steer B., Klee S., Staab-Weijnitz C.A., Wagner D., Lehmann M., Stoeger T., Königshoff M., Adler H. S100a4 Is Secreted by Alternatively Activated Alveolar Macrophages and Promotes Activation of Lung Fibroblasts in Pulmonary Fibrosis. Front Immunol. 2018; 9: 1216. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01216

47. Ucero A.C., Bakiri L., Roediger B., Suzuki M., Jimenez M., Mandal P., Braghetta P., Bonaldo P., Paz-Ares L., Fustero-Torre C., Ximenez-Embun P., Hernandez A.I., Megias D., Wagner E.F. Fra-2-expressing macrophages promote lung fibrosis in mice. J Clin Invest. 2019; 129 (8): 3293-309. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI125366

48. Svedberg F.R., Brown S.L., Krauss M.Z., Campbell L., Sharpe C., Clausen M., Howell G.J., Clark H., Madsen J., Evans C.M., Sutherland T.E., Ivens A.C., Thornton D.J., Grencis R.K., Hussell T., Cunoosamy D.M., Cook P.C., MacDonald A.S. The lung environment controls alveolar macrophage metabolism and responsiveness in type 2 inflammation. Nat Immunol. 2019; 20 (5): 571-80. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-019-0352-y

49. Trujillo G., O’Connor E.C., Kunkel S.L., Hogaboam C.M. A novel mechanism for CCR4 in the regulation of macrophage activation in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 2008; 172 (5): 1209-21. DOI: https://doi.org/10.2353/ajpath.2008.070832

50. Hong S.Y., Lu Y.T., Chen S.Y., Hsu C.F., Lu Y.C., Wang C.Y., Huang K.L. Targeting pathogenic macrophages by the application of SHP-1 agonists reduces inflammation and alleviates pulmonary fibrosis. Cell Death Dis. 2023; 14 (6): 352. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-023-05876-z

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)