Роль триады цитокинов, продуцируемых респираторным эпителием, в патогенезе аллергического ринита

• Шиловский Игорь Петрович
• Тимотиевич Екатерина Драгановна
• Каганова Мария Михайловна
• Пасихов Георгий Борисович
• Таганович Анатолий Дмитриевич
• Кадушкин Алексей Геннадьевич
• Гудима Георгий Олегович
• Хаитов Муса Рахимович

Резюме

Аллергический ринит (АР) - воспалительное заболевание слизистой оболочки носовой полости, от которого страдает до 30 % населения в Европе и до 20 % в Российской Федерации. Несмотря на то, что АР не является тяжелой патологией, он наносит значительный экономический ущерб: в Евросоюзе прямые затраты на борьбу с АР составляют 1-1,5 млрд евро в год. У 40 % пациентов с АР впоследствии развивается более тяжелая инвалидизирующая патология - бронхиальная астма (смертность от нее составляет до 300 тыс. человек в год). Подходы к терапии АР включают фармакотерапию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов и антагонистами лейкотриенов, а также аллерген-специфическую иммунотерапию. Тем не менее рост заболеваемости продолжается, а поиск новых способов профилактики и контроля данного заболевания остается актуальной задачей.

Согласно традиционному представлению, в патогенезе АР главную роль играют клетки иммунной системы: Th2-лимфоциты, В-клетки и эозинофилы, которые выделяют провоспалительные цитокины (главным образом ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и другие факторы воспаления, формирующие основные проявления патологии. Однако с внедрением молекулярно-биологических методов исследования было накоплено множество доказательств участия эпителиальных клеток респираторного тракта и выделяемых ими провоспалительных цитокинов ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP (thymic stromal lymphopoietin) в патогенезе АР. В рамках данного обзора мы проводим обобщение и анализ роли триады вышеуказанных цитокинов в патогенезе АР.

Ключевые слова:аллергический ринит; эпителиальные цитокины; ИЛ-25; ИЛ-33; TSLP

Введение

Аллергический ринит (АР) - воспалительное заболевание верхних дыхательных путей. Около 30 % населения в Европе и до 17 % в мире страдают аллергическими заболеваниями, такими как атопическая бронхиальная астма (БА), АР и атопический дерматит. К 2050 г. прогнозируется рост заболеваемости в странах Евросоюза до 50 % [1]. В Российской Федерации в зависимости от региона заболеваемость находится на уровне 18-30 % [2]. Самой распространенной аллергопатологией является АР. Он сопровождается ринореей, чиханием, зудом, заложенностью носа, изменением голоса, снижением обоняния и т.д. [1]. Несмотря на то, что АР не является тяжелой патологией, он наносит значительный экономический ущерб: в Евросоюзе прямые затраты на борьбу с АР составляют 1-1,5 млрд евро в год. Другая опасность этого заболевания состоит в том, что в 40 % случаев у пациентов с АР впоследствии развивается более тяжелая инвалидизирующая патология - БА.

Подходы к терапии АР включают фармакотерапию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов и антагонистами лейкотриенов, а также аллерген-специфическую иммунотерапию. Однако существующих способов лечения недостаточно - об этом свидетельствует продолжающийся рост заболеваемости [1]. В то же время найти новые способы лечения этого заболевания невозможно без детального изучения его патогенеза.

Классические представления о патогенезе аллергического ринита. Роль Th2-клеток и Th2-цитокинов

С развитием молекулярной иммунологии и появлением технологии нокаута генов произошел существенный прогресс в понимании механизмов развития аллергии, в том числе АР. Согласно современным представлениям, патогенез АР можно разделить на 2 этапа: этап сенсибилизации (первичный контакт с аллергеном) и эффекторный этап (вторичный контакт с аллергеном).

На стадии первичного контакта с аллергеном, который попадает в организм через повреждения в эпителии, происходит его презентация с помощью молекул МНС класса II на антиген-презентирующих клетках (АПК). После контакта с аллергеном зрелые АПК мигрируют в региональные лимфоузлы и активируют наивные Th0-клетки. Активированные Th0-клетки под влиянием определенного цитокинового окружения дифференцируются в Th2-клетки, которые продуцируют Th2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13) [3, 4].

Именно данные цитокины обеспечивают формирование основных признаков АР. Параллельно в регионарных лимфоузлах происходит контакт аллергена с В-клетками с участием В-клеточных рецепторов, что способствует их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Под действием Th2-цитокинов В-клетки переключаются с синтеза IgM-антител на синтез IgE-антител, которые и опосредуют последующие аллергические реакции [5].

На втором (эффекторном) этапе IgE при участии рецепторов FcεRI и FcεRII взаимодействуют с базофилами и тучными клетками, которые локализуются в слизистой оболочке носа. При повторном контакте с аллергеном происходит его взаимодействие с IgE-антителами, которые находятся на поверхности тучных клеток, что способствует их дегрануляции и высвобождению провоспалительных медиаторов во внеклеточное пространство. В участке активации (слизистая оболочка носа) эти медиаторы вызывают расширение сосудов, отек слизистой и повреждение тканей. Одновременно Тh2-клетки проникают из кровеносных сосудов в участок воспаления (слизистая оболочка носа), где активируются аллергеном и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13. Цитокины ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-13 способствуют гиперпродукции слизи эпителием. ИЛ-5 рекрутирует эозинофилы, которые также высвобождают медиаторы воспаления, приводящие к повреждению окружающих тканей [5]. В итоге все эти события приводят к формированию клинических проявлений АР.

Как уже было упомянуто выше, в патогенез АР вовлечены Th2-лимфоциты. Каким образом происходит дифференцировка наивных Th0-клеток в Th2-клетки, окончательно не известно. Согласно одному из предположений, ключевую роль в этом процессе могут играть врожденные лимфоидные клетки 2-го типа - ILC2 [6].

Активированные ILC2 продуцируют цитокины ИЛ-5 и ИЛ-13, последний может способствовать развитию иммунного ответа по Th2-типу [7]. ILC2 все чаще признаются в качестве ключевого "контроллера" Th2-зависимого воспаления. Хорошо известно, что их содержание повышается при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, включая АР, хронический риносинусит с назальными полипами и астму.

ILC2-опосредованная продукция цитокинов (главным образом ИЛ-5 и ИЛ-13) инициирует и усиливает воспаление дыхательных путей за счет активации эозинофилов, В-клеток, тучных клеток, макрофагов, фибробластов и эпителиальных клеток при этих заболеваниях. Для активации и продукции этих цитокинов ILC2 требуются как минимум три основных сигнала. Цитокины семейства ИЛ-1 (ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-33), ИЛ-25 и суперсемейства ФНО (ФНО, TL1A, GITR-L, RANK-L) активируют пути, опосредованные факторами NF-κB и AP-1, которые могут обеспечивать продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13. Известны пути ингибирования активности ILC2. Например, интерфероны типов I и II, а также ИЛ-27 ингибируют функции ILC2 за счет активации STAT1. Глюкокортикоиды, ИЛ-10 и ТФРβ также могут ингибировать способность ILC2 вырабатывать цитокины ИЛ-5 и ИЛ-13. Знания о молекулярных механизмах регуляции активности ILC2 могут лечь в основу создания новых лекарственных средств [6].

Новые данные о патогенезе аллергического ринита. Роль триады цитокинов ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP

Традиционно считалось, что патогенез АР обусловлен активностью клеток иммунной системы, таких как Th2-лимфоциты, ILC2, В-клетки и эозинофилы, которые продуцируют провоспалительные цитокины (главным образом ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и другие факторы воспаления, формирующие основные проявления патологии. Однако появляются новые доказательства участия неиммунных клеток (в первую очередь эпителиальных клеток респираторного тракта) в индукции этого заболевания. К настоящему времени показано, что активированный аллергеном эпителий способен высвобождать провоспалительные цитокины ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP, которые активируют ILC2. В свою очередь ILC2 продуцируют цитокины ИЛ-5 и ИЛ-13. Последний может способствовать усилению проаллергического иммунного ответа Th2-типа [8].

Несмотря на то, что накоплены убедительные данные об участии цитокинов, продуцируемых эпителием (ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP) в патогенезе АР, остается не ясно, какой из них вносит основной вклад в развитие патологии. Особый вклад в понимание роли триады этих цитокинов в патогенезе АР внесли исследования на нокаутных мышах.

Существуют всего 4 исследования, в которых осуществлена одновременная инактивация генов нескольких цитокинов [9, 10]. Лишь одно из них выполнено на модели АР у мышей [9]. В нем показано, что двойной нокаут генов рецепторов для ИЛ-33 и TSLP приводил к снижению назальной гиперреактивности, эозинофильного воспаления слизистой оболочки носовой полости, уровней IgE и Th2-цитокинов. При этом не выявлено влияния на ремоделирование дыхательных путей (гиперплазию эпителия, гиперсекрецию слизи, субэпителиальный фиброз) [9]. Кроме того, в этом исследовании не оценивался вклад ИЛ-25 в развитии АР, а также неизвестно, какое влияние на течение этой патологии будет оказывать блокирование активности всех трех эпителиальных цитокинов.

Для выявления роли целевых генов и кодируемых ими цитокинов в биологических процессах часто применяют технологию генного нокаута или нейтрализующие моноклональные антитела, как это было осуществлено и для ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в ряде исследований [11, 12].

Роль ИЛ-25

ИЛ-25, также известный как ИЛ-17E, впервые идентифицировали и описали как цитокин, продуцируемый Th2-клетками и являющийся представителем семейства цитокинов ИЛ-17, который обычно выполняет провоспалительные функции. ИЛ-25 отнесен к семейству цитокинов ИЛ-17, поскольку он структурно сходен с ИЛ-17, при этом он значительно отличается от других представителей этого семейства, например ИЛ-17A, по биологической активности. Большинство цитокинов семейства ИЛ-17 обычно приводят к инфильтрации ткани нейтрофилами, вызывают воспаление Th1/Th17-типа и способствуют продукции ФНОα и ИЛ-1β, в то время как ИЛ-25 приводит к эозинофилии, индуцирует воспаление, сопровождающееся активацией Th2-клеток, и вызывает гиперпродукцию ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [13].

Дальнейшие исследования показали, что широкий спектр тканей и клеток может продуцировать и секретировать ИЛ-25, включая эпителиальные клетки дыхательных путей и кишечника, эндотелиальные клетки, клетки печени и почек, активированные Th2-клетки, эозинофилы, базофилы, альвеолярные макрофаги (после стимуляции антигенами), тучные клетки и фибробласты [14].

Последнее исследование показало, что редкий тип эпителиальных клеток - пучковые клетки - является единственным источником ИЛ-25 в тонком кишечнике [15, 16]. Аналогичным образом, большое внимание уделяется преобладающему источнику ИЛ-25 в верхних дыхательных путях - одиночным хемосенсорным клеткам (SCC), локализующимся в здоровых тканях полости носовых раковин. Значительное увеличение количества одиночных хемосенсорных клеток, секретирующих ИЛ-25, было обнаружено в воспалительном назальном полипе и эпителии придаточных пазух носа у пациентов с хроническим риносинуситом с полипами носовой полости, тогда как в неполипных тканях их было мало. Это указывает на то, что SCC являются преобладающим источником ИЛ-25 [17, 18].

H. Kouzaki и соавт. подтвердили, что ИЛ-25 предварительно образуется и содержится в цитоплазме эпителиальных клеток дыхательных путей. При воздействии аллергенов, обладающих протеазной активностью (например аллерген клещей домашней пыли - HDM), ИЛ-25 быстро высвобождается из эпителиальных клеток и индуцирует аллергическое воспаление [19]. Эта особенность позволяет ему обеспечивать быструю реакцию организма на поступающий аллерген.

Многие типы клеток несут рецептор к ИЛ-25 (IL-17RA/IL-17RB) и реагируют на стимуляцию им, включая эпителиальные и дендритные клетки, активированные TSLP (TSLP-DC), Th2-клетки, ИЛ-9-продуцирующие клетки Th9-типа, клетки гладких мышц дыхательных путей, эндотелиальные клетки, эозинофилы, базофилы и ILC2 [20, 21].

Взаимодействие между ИЛ-25 и 17RA/IL-17RB приводит к активации транскрипционных факторов NF-κB, STAT6, GATA3 и NF-ATC1, что приводит к поляризации Th2-клеток памяти, которые определяют секрецию ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. С другой стороны, ИЛ-25 подавляет Th1/Th17-ассоциированные транскрипционные факторы, такие как T-bet и STAT4, и снижает секрецию ФНОα, ИФН-γ и ИЛ-17A, что еще больше усиливает Th2-поляризацию [22]. Эксперименты с эозинофилами, выделенными из периферической крови здоровых добровольцев, показали повышенную жизнеспособность после их обработки ИЛ-25, что указывает на значение этого цитокина в замедлении апоптоза эозинофилов и поддержании аллергического воспаления дыхательных путей [23].

Доказано, что интраназальное введение ИЛ-25 мышам с дефицитом Т- и В-клеток приводило к аллергическим реакциям [24]. В экспериментах на мышах показано, что длительное введение им ИЛ-25 приводило к активации ILC2 и усилению продукции этими клетками ИЛ-13, что в итоге вызывало фиброз ткани легких [24]. Эффекты ИЛ-25-опосредованной активации ILC2 наблюдались и в клинической практике у человека. В частности, количество ILC2 была значительно увеличено в назальных полипах у пациентов с эозинофильным хроническим риносинуситом и положительно коррелировало с количеством инфильтрирующих эозинофилов в назальных полипах [24]. Кроме того, ИЛ-25 вызывает бронхоспазм путем прямого воздействия на рецепторы, локализующиеся на гладкой мускулатуре бронхов [13]. При этом ИЛ-25-опосредованную активацию ILC2 можно ингибировать глюкокортикостероидами [25].

H. Hong и соавт. подтвердили, что ИЛ-25 усиливает Th2-зависимое воспаление у пациентов с назальными полипами. Они разделили пациентов на две группы: с высокой и низкой концентрацией ИЛ-25 в назальных смывах. Высокий уровень этого цитокина сопровождался более выраженным повреждением синусовых пазух и повышенной продукцией Th-цитокинов [22]. Эти данные свидетельствуют о том, что ИЛ-25 может использоваться в качестве биомаркера тяжести патологии [26].

Сходные исследования провели D. Cheng и соавт. Они сопоставили концентрацию ИЛ-25 в нижних дыхательных путях пациентов, страдающих БА с тяжестью патологии. Было продемонстрировано, что пациенты с высоким содержанием ИЛ-25 в бронхиальных биоптатах характеризовались более высокой тяжестью патологии. Отмечены более выраженное эозинофильное воспаление дыхательных путей, субэпителиальный фиброз, увеличение толщины базальной мембраны бронхиального эпителия, гиперпродукция слизи, повышенные уровни IgE. При этом пациенты с высоким уровнем ИЛ-25 демонстрировали хорошую реакцию на лечение ингаляционными кортикостероидами [27].

Таким образом, ИЛ-25 функционирует в качестве регулятора как врожденного, так и адаптивного звена иммунной системы: этот цитокин регулирует активность как ILC2, так и Th2-клеток, вызывая устойчивое воспаление респираторного тракта, в том числе слизистой оболочки носовой полости.

Роль ИЛ-33

ИЛ-33, впервые описанный в 2005 г., является представителем семейства ИЛ-1. Внутри данного семейства ИЛ-33 структурно сходен с ИЛ-1β и ИЛ-18, однако, в отличие от этих цитокинов, он индуцирует Th2-зависимое воспаление. Биологическое свойства ИЛ-33 реализует через свой рецептор ST2, который экспрессируется на тучных клетках, лимфоцитах (включая Th2-клетки и ILC2) и на дендритных клетках [20, 28].

Связывание ИЛ-33 с ST2 приводит к активации факторов IRAK, IRAK4, MyD88 и TRAF6, которые, в свою очередь, активируют киназы NF-κB и MAP, что в конечном итоге инициирует провоспалительные эффекты [29]. Аналогично ИЛ-25, цитокин ИЛ-33 регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Например, он регулирует антиген-зависимое Th2-ассоциированное воспаление дыхательных путей, а также активирует врожденные лимфоидные клетки - ILC2 [30-32].

Исследования показали, что ИЛ-33 постоянно экспрессируется в эпителиальных и эндотелиальных клетках, а также в фибробластах, макрофагах и вторичных лимфоидных органах. Высокий уровень экспрессии ИЛ-33 в клетках респираторного эпителия, постоянно подвергающихся воздействию окружающей среды, указывает на его важную роль в защите организма от повреждений и инфекций [33].

Согласно современным представлениям, ИЛ-33 представляет собой белок с двойной функцией. При транслокации в ядро он ассоциируется с гетерохроматином, осуществляя подавление транскрипции ряда генов [33]. Считается, что при локализации ИЛ-33 в ядре он не проявляет своего провоспалительного потенциала [34]. Когда ИЛ-33 выделяется из клетки, он представляет собой провоспалительный цитокин. Выделение этого цитокина из клеток происходит в результате некроза или апоптоза, что является сигналом тревоги, свидетельствующим о повреждении эндотелия и эпителия [35].

Первоначально считалось, что ИЛ-33 экспрессируется в форме длинного белка-предшественника и расщепляется каспазой-1 до зрелой формы, обладающей биологической активностью. Однако было продемонстрировано, что предшественник ИЛ-33 подвергается процессингу до зрелой формы каспазой-3 и каспазой-7 [34, 36], а также сериновыми протеазами нейтрофилов, катепсином G и эластазой. Стоит также отметить, что предшественник ИЛ-33 также проявляет биологическую активность, но более чем в 10 раз менее выраженную по сравнению со зрелой формой [34, 36].

Наблюдения, сделанные в клинической практике, указывают на участие ИЛ-33 в патогенезе воспалительных заболеваний дыхательных путей. Повышенные уровни экспрессии генов, кодирующих ИЛ-33 и ST2, обнаруживались в слизистой оболочке носовых пазух пациентов с хроническим риносинуситом с назальными полипами по сравнению со здоровыми добровольцами [37]. В нижних дыхательных путях увеличение концентрации ИЛ-33 было ассоциировано с развитием гиперчувствительности дыхательных путей у пациентов с астмой [38].

В более детальном раскрытии биологических свойств этого цитокина большую роль сыграли исследования на лабораторных животных. Введение мышам рекомбинантного ИЛ-33 приводило к спленомегалии, эозинофилии в крови и повышению уровней сывороточных IgE, IgA, а также цитокинов ИЛ-5 и ИЛ-13. В то же время введение нейтрализующих моноклональных антител значительно уменьшало назальную гиперреактивность, эозинофилию в слизистой оболочке носовой полости и уровень сывороточного IgE в модели АР у мышей [39]. Также в модели АР у мышей показано, что подавление продукции ИЛ-25 и ИЛ-33 уменьшает проявление патологии, а именно аллергического воспаления слизистой оболочки носовой полости, опосредованного эозинофилами [40].

Особый вклад в понимание роли ИЛ-33 сыграли эксперименты на нокаутных мышах. Инактивация гена этого цитокина приводила к значительному снижению уровня воспаления (опосредованного эозинофилами) в слизистой оболочке носа и уровня IgE-антител в сыворотке крови [8]. Наоборот, стимуляция мышей рекомбинантным ИЛ-33 приводила к эозинофилии в крови и увеличению уровней сывороточных IgE, ИЛ-5 и ИЛ-13 [39].

Таким образом, ИЛ-33 регулирует преимущественно эозинофил-опосредованное воспаление, а также продукцию IgE-антител. При этом ИЛ-33 регулирует развитие гиперреактивности дыхательных путей при АР и БА, скорее всего, не напрямую, а опосредованно, путем активации эозинофилов и увеличения уровня IgE- антител.

Роль TSLP

TSLP был впервые идентифицирован как ИЛ-7-подобный фактор роста, продуцируемый линией стромальных клеток тимуса Z210R.1. Рецептор для TSLP представляет собой гетеродимер, состоящий из цепей IL-7Rα и TSLP-γ, представленный на многих типах клеток, включая B- и T-клетки [41]. TSLP экспрессируется в эпителиальных, тучных, гладкомышечных клетках бронхов, в дендритных клетках и в фибробластах дыхательных путей [42]. Продукция TSLP запускается многими экзогенными триггерами: лигандами TLR2- и NOD2-рецепторов, бактериями, протеазами, частицами выхлопных газов и пр. [41]. Эндогенные триггеры включают провоспалительные цитокины и IgE. Например, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-25 активируют выработку TSLP, тогда как ИФН-γ и ИЛ-17A, наоборот, ингибируют его продукцию [41]. Агонисты β₂-адренорецепторов и глюкокортикоиды также подавляют продукцию TSLP. Связывание IgE с FcεRI-рецепторами на поверхности тучных клеток индуцирует продукцию ими TSLP [41].

Многие исследования подтвердили, что TSLP участвует в патогенезе воспалительных заболеваний дыхательных путей, включая АР, БА и хроническую обструктивную болезнь легких [41]. Повышенная экспрессия TSLP в слизистой оболочке часто коррелирует с наличием вышеуказанных заболеваний, а также с их тяжестью. При этом пациенты с повышенной экспрессией данного гена характеризуются хорошим ответом на терапию кортикостероидами [43].

Исследования биологических свойств показали, что TSLP усиливает аллергическое воспаление путем активации Th2-клеток, ILC2 и миелоидных дендритных клеток [44, 45]. В частности, интраназальное введении мышам аллергена клещей домашней пыли приводит к увеличению экспрессии и продукции TSLP в дыхательных путях. При этом подавление продукции TSLP приводит к уменьшению воспаления дыхательных путей, степени их ремоделирования и уменьшению гиперреактивности респираторного тракта в модели аллергической БА у мышей [41]. Исследования на мышах, нокаутных по гену рецептора TSLPR, внесли дополнительный вклад в понимание роли этого цитокина в патогенезе АР. При индукции АР у таких мышей не происходило развития назальной гиперреактивности на аллерген, однако уровень инфильтрации слизистой оболочки носа эозинофилами, а также уровень IgE-антител в сыворотке крови оставались высокими [46].

По всей видимости, TSLP преимущественно регулирует гиперреактивность дыхательных путей путем воздействия на тучные клетки, но не влияет на эозинофил-опосредованное воспаление и продукцию IgE.

Роль ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в развитии резистентности к терапии глюкокортикостероидами

Препараты на основе глюкокортикостероидов являются основой противовоспалительной терапии при лечении аллергических заболеваний, включая АР. Тем не менее часть пациентов не реагирует на терапию этими препаратами. Все чаще механизмы возникновения резистентности к глюкокортикостероидам связывают с эффектами триады цитокинов (ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP). Показано, что TSLP играет значимую роль в индукции устойчивости к кортикостероидам. Главными клетками-мишенями для TSLP в данном случае выступают ILC2 крови и бронхов. Клетки бронхоальвеолярного лаважа, полученные от пациентов с астмой, характеризовались повышенным уровнем экспрессии TSLP, что коррелировало с устойчивостью к кортикостероидам. Исследования in vitro подтверждают этот факт; ингибирование сигнального пути TSLP/STAT5 приводило к восстановлению чувствительности клеток к глюкокортикостероидам [47].

Острые респираторные вирусные инфекции, особенно вызванные риновирусом, являются частой причиной обострения аллергической БА. Показано, что синергическое действие ИЛ-13 и риновирусной инфекции увеличивает продукцию TSLP эпителиальными клетками, приводя к развитию временной резистентности пациентов с астмой к терапии глюкокортикостероидами [48].

Помимо TSLP, в развитие резистентности к глюкокортикостероидам могут быть вовлечены ИЛ-33 и ИЛ-25. Предположительно, ИЛ-33 при участии MAPK-сигнального пути уменьшает экспрессию рецепторов для глюкокортикостероидов на поверхности клеток (Т-клеток, ILC2 и пр.), уменьшая чувствительность к ним [49, 50]. В отношении ИЛ-25 также показано его возможное участие в развитии резистентности к глюкокортикостероидам, опосредованной миелоидными клетками 2-го типа (T2M-клеток) - недавно идентифицированной субпопуляцией гранулоцитов. После стимуляции T2M-клеток цитокином ИЛ-25 они продуцируют провоспалительные цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13. При этом высокие дозы дексаметазона (кортикостероидный препарат) не уменьшали их ИЛ-25-опосредованную активацию, что может свидетельствовать об участии ИЛ-25 в развитии резистентности к кортикостероидам у пациентов с аллергическими заболеваниями, включая АР [51].

Цитокины ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP как перспективные терапевтические мишени

Вышеописанные результаты исследований позволяют рассматривать ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в качестве потенциальных мишеней для терапии аллергических заболеваний, включая АР. Несмотря на то, что накоплены убедительные данные об участии ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в патогенезе АР, пока до конца неясно, какой из этих цитокинов вносит основной вклад в развитие патологии. Опубликовано несколько исследований, в которых осуществлялось одновременное блокирование этих цитокинов.

В одном исследовании проведено прямое сравнение эффектов двух цитокинов (ИЛ-33 и TSLP) на патогенез АР. Показано, что инактивация TSLP-опосредованного сигнального пути (путем нокаута гена рецептора TSLPR) приводит значительному снижению назальной гиперреактивности и уровня IgE в сыворотке крови, но при этом уровень эозинофильного воспаления в слизистой носа мышей оставался высоким. У мышей, нокаутных по гену рецептора ST2 (рецептор для ИЛ-33), обнаружено снижение эозинофильного воспаления. Двойной нокаут приводил к аддитивному эффекту, в результате которого большинство основных проявлений АР у мышей значительно нивелировались [9].

В другом исследовании на модели БА у мышей осуществлена блокада трех цитокинов моноклональными антителами, в результате чего существенно снижалась выраженность проявлений патологии [52]. В еще одном исследовании осуществлена одновременная блокада всех трех цитокинов на модели БА у мышей. Мыши с нокаутом гена рецептора ST2 дополнительно получали антитела против TSLP и ИЛ-25. Нокаут гена St2 приводил к снижению гиперреактивности бронхов, воспаления респираторного тракта, ремоделирования дыхательных путей, уровней Th2-цитокинов и IgE. Дополнительная блокада ИЛ-25 и TSLP антителами приводила к еще более выраженному снижению воспаления, ремоделирования, продукции Th2-цитокинов и IgE, но не приводила к усилению снижения гиперреактивности бронхов [53].

Эти данные свидетельствует о сходности биологических эффектов этих трех цитокинов и об их взаимозаменяемости. Например, при отсутствии ИЛ-33 активность ИЛ-25 и TSLP является достаточной для индукции воспаления в модели у мышей [53]. В еще одном исследовании показано, что происходит индукция (хотя и незначительного) воспаления легких аллергеном у мышей с двойным нокаутом генов Tslp и Il33, у которых ИЛ-25 оставался функциональным. При этом введение таким мышам антител против ИЛ-25 приводит к уменьшению ремоделирования дыхательных путей и гиперсекреции слизи эпителием [10].

Данные, полученные в исследованиях на животных, отчасти подтверждаются в клинических исследованиях. Проведены клинические исследования моноклональных антител против TSLP (тезепелумаб), которые продемонстрировали снижение бронхоконстрикции и воспаления дыхательных путей у пациентов с БА легкого течения [54]. У пациентов с неконтролируемой БА, принимавших препарат тезепелумаб, уменьшалась частота обострений [55]. Многие клинические исследования препаратов против триады цитокинов (ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP) еще продолжаются и их результаты пока не опубликованы.

Кроме того, благодаря наблюдениям пациентов с аллергическими заболеваниями удалось установить возможную взаимосвязь экспрессии этих цитокинов (ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP) с развитием резистентности к традиционному лечению кортикостероидами. Таким образом, разработка подходов к антицитокиновой терапии может внести вклад в преодоление резистентности к кортикостероидам у отдельных групп пациентов [56].

Заключение

TSLP, ИЛ-25 и ИЛ-33 вырабатываются в качестве первой линии защиты от инфекций и стимуляции эпителия дыхательных путей, что приводит к мощному усилению аллергического воспалению, и действуют в качестве "мостов", связывающих врожденный и адаптивный иммунитет в слизистой оболочке дыхательных путей. Углубленное исследование этих цитокинов эпителиального происхождения откроет лучшее понимание механизмов, лежащих в основе респираторных воспалений Th2-типа, ускорив более эффективное лечение и контроль АР, БА и других аллергических заболеваний с помощью применения терапевтических препаратов, блокирующих эти цитокины.

Литература

1. Bousquet J., Anto J.M., Bachert C., Baiardini I., Bosnic-Anticevich S., Walter Canonica G., Melén E., Palomares O., Scadding G.K., Togias A., Toppila-Salmi S. Allergic rhinitis. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6 (1): 95. DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-020-00227-0

2. Козулина И.Е., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Аллергия сегодня. Анализ новых эпидемиологических данных. Российский аллергологический журнал. 2014; 3: 3-10. URL: https://rusalljournal.ru/raj/issue/view/38

3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Эпителиальные клетки дыхательных путей как равноправные участники врожденного иммунитета и потенциальные мишени для иммунотропных средств. Иммунология. 2020; 41 (2): 107-13. DOI: https://10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113

4. Пинегин Б.В., Пащенков М.В., Пинегин В.Б., Хаитов Р.М. Эпителиальные клетки слизистых оболочек и новые подходы к иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний. Иммунология. 2020; 41 (6): 486-500. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-486-500

5. Meng Y., Chengshuo W., Luo Z. Recent developments and highlights in allergic rhinitis. Allergy. 2019; 74: 2320-8. DOI: https://doi.org/10.1111/ALL.14067

6. Kato A. Group 2 Innate Lymphoid Cells in Airway Diseases. Chest. 2019; 156: 141-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.04.101

7. Neill D.R., Wong S.H., Bellosi A., Flynn R.J., Daly M., Langford T.K., Bucks C., Kane C.M., Fallon P.G., Pannell R., Jolin H.E., McKenzie A.N. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature. 2010; 464: 1367-70. DOI: https://doi.org/10.1038/nature08900

8. Hong H., Liao S., Chen F., Yang Q., Wang D.Y. Role of IL-25, IL-33, and TSLP in triggering united airway diseases toward type 2 inflammation. Allergy. 2020; 75: 2794-804. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14526

9. Akasaki S., Matsushita K., Kato Y., Fukuoka A., Iwasaki N., Nakahira M., Fujieda S., Yasuda K., Yoshimoto T. Murine allergic rhinitis and nasal Th2 activation are mediated via tslp- and il-33-signaling pathways. Int Immunol. 2016; 28 (2): 65-76. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxv055

10. Vannella K.M., Ramalingam T.R., Borthwick L.A., Barron L., Hart K.M., Thompson R.W., Kindrachuk K.N., Cheever A.W., White S., Budelsky A.L., Comeau M.R., Smith D.E., Wynn T.A. Combinatorial targeting of TSLP, IL-25, and IL-33 in type 2 cytokine-driven inflammation and fibrosis. 2016; 337 (8): 337-65. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaf1938

11. Ding W., Zou G.L., Zhang W., Lai X.N., Chen H.W., Xiong L.X. Interleukin-33: Its emerging role in allergic diseases. Molecules. 2018; 23: 1-16. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules23071665

12. Akasaki S., Yoshimoto T. The Role of TSLP in Experimental Allergic Rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135-47. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.12.1418

13. Xu M., Dong C. IL-25 in allergic inflammation. Immunol Rev. 2017; 278: 185-91. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12558

14. Yao X.J., Liu X.F., Wang X.D. Potential Role of Interleukin-25/Interleukin-33/Thymic Stromal Lymphopoietin-Fibrocyte Axis in the Pathogenesis of Allergic Airway Diseases. Chin Med J (Engl). 2018; 131: 1983-9. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.238150

15. Von Moltke J., Ji M., Liang H.E., Locksley R.M. Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature. 2016; 529: 221-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature16161

16. Kortekaas K.I., Shikhagaie M.M., Golebski K., Bernink J.H., Breynaert C., Creyns B., Diamant Z., Fokkens W.J., Gevaert P., Hellings P., Hendriks R.W., Klimek L., Mjosberg J., Morita H., Ogg G.S., O’Mahony L., Schwarze J., Seys S.F., Shamji1 M.H., Bal S.M. Emerging roles of innate lymphoid cells in inflammatory diseases: Clinical implications. Allergy. 2018; 73: 837-50. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13340

17. Kohanski M.A., Workman A.D., Patel N.N., Hung L.Y., Shtraks J.P., Chen B., Blasetti M., Doghramji L., Kennedy D.W., Adappa N.D., Palmer J.N., Herbert D.R., Cohen N.A. Solitary chemosensory cells are a primary epithelial source of IL-25 in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142: 460-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.03.019

18. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Савлевич Е.Л., Ковчина В.И., Никольский А.А., Савушкина Е.Ю., Хаитов М.Р. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом. Пульмонология. 2021; 31: 7-19. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19

19. Kouzaki H., Tojima I., Kita H., Shimizu T. Transcription of Interleukin-25 and extracellular release of the protein is regulated by allergen proteases in airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013; 49: 741-50. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2012-0304OC

20. Ihara F., Sakurai D., Yonekura S., Iinuma T., Yagi R., Sakurai T., Ito T., Matsuura A., Morimoto Y., Arai T., Suzuki S., Katayama K., Nakayama T., Okamoto Y. Identification of specifically reduced Th2 cell subsets in allergic rhinitis patients after sublingual immunotherapy. Allergy. 2018; 73: 1823-32. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13436

21. Wang E., Liu X., Tu W., Do D.C., Yu H., Yang L., Zhou Y., Xu D., Huang S.-K., Yang P., Ran P., Gao P.-S., Liu Z. Benzo(a)pyrene facilitates dermatophagoides group 1 (Der f 1)-induced epithelial cytokine release through aryl hydrocarbon receptor in asthma. Allergy. 2019; 74: 1675-90. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13784

22. Hong H.Y., Chen F.H., Sun Y.Q., Hu X.T., Wei Y., Fan Y.P., Zhang J., Wang D.-H, Xu R., Li H.-B., Shi J.-B. Local IL-25 contributes to Th2-biased inflammatory profiles in nasal polyps. Allergy. 2018; 73: 459-69. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13267

23. Cheung P.F.Y, Wong C.K., Ip W.K., Lam C.W.K. IL-25 regulates the expression of adhesion molecules on eosinophils: Mechanism of eosinophilia in allergic inflammation. Allergy. 2006; 61: 878-85. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.01102.x

24. Tojima I., Matsumoto K., Kikuoka H., Hara S., Yamamoto S., Shimizu S., Kouzaki H., Shimizu T. Evidence for the induction of Th2 inflammation by group 2 innate lymphoid cells in response to prostaglandin D2 and cysteinyl leukotrienes in allergic rhinitis. Allergy. 2019; 74: 2417-26. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13974

25. Yu Q.N., Guo Y.B., Li X., Li C.L., Tan W.P., Fan X.L., Qin Z.L., Chen D., Wen W.P., Zheng S.G., Fu Q.L. ILC2 frequency and activity are inhibited by glucocorticoid treatment via STAT pathway in patients with asthma. Allergy. 2018; 73: 1860-70. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13438

26. Xu X., Ong Y.K., Wang D.Y. Novel findings in immunopathophysiology of chronic rhinosinusitis and their role in a model of precision medicine. Allergy. 2020; 75: 769-80. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14044

27. Cheng D., Xue Z., Yi L., Shi H., Zhang K., Huo X., Bonser L.R., Zhao J., Xu Y., Erle D.J., Zhen G. Epithelial interleukin-25 is a key mediator in Th2-high, corticosteroid-responsive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 639-48. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201403-0505OC

28. Zhou X., Wei T., Cox C.W., Jiang Y., Roche W.R., Walls A.F. Mast cell chymase impairs bronchial epithelium integrity by degrading cell junction molecules of epithelial cells. Allergy. 2019; 74: 1266-76. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13666

29. Patel N.N., Kohanski M.A., Maina I.W., Workman A.D., Herbert D.R., Cohen N.A. Sentinels at the wall: epithelial-derived cytokines serve as triggers of upper airway type 2 inflammation. Int Forum Allergy Rhinol. 2019; 9: 93-9. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.22206

30. Nikonova A., Shilovskiy I., Galitskaya M., Sokolova A., Sundukova M., Dmitrieva-Posocco O., Mitin A., Komogorova V., Litvina M., Sharova N., Zhernov Y., Kudlay D., Dvornikov A., Kurbacheva O., Khaitov R., Khaitov M. Respiratory syncytial virus upregulates IL-33 expression in mouse model of virus-induced inflammation exacerbation in OVA-sensitized mice and in asthmatic subjects. Cytokine. 2021; 138: 1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155349

31. Iinuma T., Okamoto Y., Morimoto Y., Arai T., Sakurai T., Yonekura S., Sakurai D., Hirahara K., Nakayama T. Pathogenicity of memory Th2 cells is linked to stage of allergic rhinitis. Allergy. 2018; 73: 479-89. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13295

32. Perkins T.N., Oczypok E.A., Milutinovic P.S., Dutz R.E., Oury T.D. RAGE-dependent VCAM-1 expression in the lung endothelium mediates IL-33-induced allergic airway inflammation. Allergy. 2019; 74: 89-99. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13500

33. Carriere V., Roussel L., Ortega N., Lacorre D.A., Americh L., Aguilar L., Bouche G., Girard P.-J. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. 2007; 104 (1): 282-7. URL: www.pnas.orgcgidoi10.1073pnas.0606854104

34. Drake L.Y., Kita H. IL-33: biological properties, functions, and roles in airway disease. Immunol Rev. 2017; 278: 173-84. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12552

35. Khaitov M.R., Gaisina A.R., Shilovskiy I.P., Smirnov V.V., Ramenskaia G.V., Nikonova A.A., Khaitov R.M. The role of interleukin-33 in pathogenesis of bronchial asthma. New experimental data. Biochemistry (Moscow). 2018; 83: 13-25. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297918010029

36. Uchida M., Anderson E.L., Squillace D.L., Patil N., Maniak P.J., Iijima K., Kita H., O’Grady S.M. Oxidative stress serves as a key checkpoint for IL-33 release by airway epithelium. Allergy. 2017; 72: 1521-31. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13158

37. Anderson E.L., Kobayashi T., Iijima K., Bartemes K.R., Chen C.C., Kita H. IL-33 mediates reactive eosinophilopoiesis in response to airborne allergen exposure. Allergy. 2016; 71: 977-88. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12861

38. Hesse L., van Ieperen N., Habraken C., Petersen A.H., Korn S., Smilda T., Goedewaagen B., Ruiters M.H., van der Graaf A.C., Nawijn M.C. Subcutaneous immunotherapy with purified Der p1 and 2 suppresses type 2 immunity in a murine asthma model. Allergy. 2018; 73: 862-74. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13382

39. Wu Y.H., Lai A.C.Y, Chi P.Y., Thio C.L.P., Chen W.Y., Tsai C.H., Lee Y.L., Lukacs N.W., Chang Y.-J. Pulmonary IL-33 orchestrates innate immune cells to mediate respiratory syncytial virus-evoked airway hyperreactivity and eosinophilia. Allergy. 2020; 75: 818-30. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14091

40. Kim E.H., Kim J.H., Samivel R., Bae J.S., Chung Y.J., Chung P.S., Lee S.E., Mo J.-H. Intralymphatic treatment of flagellin-ovalbumin mixture reduced allergic inflammation in murine model of allergic rhinitis. Allergy. 2016; 71: 629-39. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12839

41. Takai T. TSLP Expression: Cellular Sources, Triggers, and Regulatory Mechanisms. Allergol Int. 2012; 61 (1): 3-17. DOI: https://doi.org/10.2332/allergolint.11-RAI-0395

42. Chen X., Deng R., Chi W., Hua X., Lu F., Bian F., Gao N., Li Z., Pflugfelder S.C., de Paiva C.S., Li D.-Q. IL-27 signaling deficiency develops Th17-enhanced Th2-dominant inflammation in murine allergic conjunctivitis model. Allergy. 2019; 74: 910-21. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13691

43. Christenson S.A., Steiling K., Van Den Berge M., Hijazi K., Hiemstra P.S., Postma D.S., Lenburg M.E., Spira A., Woodruff P.G. Asthma-COPD overlap: Clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 758-66. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201408-1458OC

44. Maruyama N., Takai T., Kamijo S., Suchiva P., Ohba M., Takeshige T., Suzuki M., Hara M., Matsuno K., Harada S., Harada N., Nakae S., Sudo K., Okuno T., Yokomizo T., Ogawa H., Okumura K., Ikeda S. Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive- and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33. Allergy. 2019; 74: 2237-40. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13831

45. Froidure A., Shen C., Gras D., Van Snick J., Chanez P., Pilette C. Myeloid dendritic cells are primed in allergic asthma for thymic stromal lymphopoietin-mediated induction of Th2 and Th9 responses. Allergy. 2014; 69: 1068-76. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12435

46. Ziegler S.F. The role of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in allergic disorders. Curr Opin Immunol. 2010; 22: 795-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2010.10.020

47. Kabata H., Moro K., Fukunaga K., Suzuki Y., Miyata J., Masaki K., Betsuyaku T., Koyasu S., Asano K. Thymic stromal lymphopoietin induces corticosteroid resistance in natural helper cells during airway inflammation. Nat Commun. 2013; 4: 1-10. DOI: https://doi.org/10.1038/NCOMMS3675

48. Liu S., Verma M., Michalec L., Liu W., Sripada A., Rollins D., Good J., Ito Y., Chu H., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Steroid Resistance of Airway Type 2 Innate Lymphoid Cells (ILC2s) from Severe Asthma: The Role of Thymic Stromal cell Lymphopoietin (TSLP). J Allergy Clin Immunol. 2018; 141: 257. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JACI.2017.03.032

49. Hirahara K., Mato N., Hagiwara K., Nakayama T. The pathogenicity of IL-33 on steroid-resistant eosinophilic inflammation via the activation of memory-type ST2 + CD4 + T cells. J Leukoc Biol. 2018; 104: 895-901. DOI: https://doi.org/10.1002/JLB.MR1117-456R

50. Roan F., Obata-Ninomiya K., Ziegler S.F. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019; 129: 1441-51. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI124606

51. Petersen B.C., Budelsky A.L., Baptist A.P., Schaller M.A., Lukacs N.W. IL-25 induces type 2 cytokine production in a novel, steroid resistant IL-17RB+ myeloid population that exacerbates asthmatic pathology. Nat Med. 2012; 18: 751. DOI: https://doi.org/10.1038/NM.2735

52. An G., Wang W., Zhang X., Huang Q., Li Q., Chen S., Du X., Corrigan C.J., Huang K., Wang W., Chen Y., Yin S. Combined blockade of IL-25, IL-33 and TSLP mediates amplified inhibition of airway inflammation and remodelling in a murine model of asthma. Respirology. 2020; 25: 603-12. DOI: https://doi.org/10.1111/resp.13711

53. Verma M., Liu S., Michalec L., Sripada A., Gorska M.M., Alam R. Experimental asthma persists in IL-33 receptor knockout mice because of the emergence of thymic stromal lymphopoietin-driven IL-9 + and IL-13 + type 2 innate lymphoid cell subpopulations. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142: 793-803. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.10.020

54. Gauvreau G.M., O’Byrne P.M., Boulet L.-P., Wang Y., Cockcroft D., Bigler J., FitzGerald J.M., Boedigheimer M., Davis B.E., Dias C., Gorski K.S., Smith L., Bautista E., Comeau M.R., Leigh R., Parnes J.R. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med. 2014; 370: 2102-10. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1402895

55. Corren J., Parnes J.R., Wang L., Mo M., Roseti S.L., Griffiths J.M., van der Merwe R. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma. New England Journal of Medicine. 2017; 377: 936-46. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1704064

56. Хаитов М.Р., Шиловский И.П. Антицитокиновая терапия аллергических заболеваний: молекулярно-иммунологические механизмы и клинические основы. Москва : Издательство Медиа Сфера, 2021. 328 с. ISBN 978-5-89084-059-2.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)