Меню

2 . 2024

Фундаментальные исследования, инновационные разработки и практическая медицина

21-22 февраля 2024 г. состоялась 2-я Школа по аллергологии и иммунологии им. академика Р.М. Хаитова, посвященная 80-летию со дня рождения этого выдающегося отечественного иммунолога. В насыщенную научную программу школы вошли пленарные лекции по фундаментальным направлениям современной иммунологии, доклады, посвященные современным исследованиям в области молекулярной иммунологии, разработкам инновационных иммунотропных препаратов и средств диагностики, симпозиумы по клинической иммунологии и аллергологии.

Школа открылась пленарной сессией, посвященной актуальным фундаментальным направлениям иммунологии и аллергологии.

Лекция академика РАН А.Г. Габибова была посвящена исследованиям в области комбинаторной химии и биологии и применении их результатов в трансляционной медицине. Современные возможности анализа больших массивов данных, применение искусственного интеллекта, использование технологий клонирования обеспечивают направленное изменение белковых и химических структур путем различных комбинаторных воздействий. Это открывает новые перспективы для конструирования эффективных лекарственных препаратов и терапевтических биомолекул.

Основу поиска составляют широкие репертуары химических соединений и ДНК-кодируемых белковых структур. При этом возникают две проблемы: как создавать расширенные репертуары соединений с новыми функциональными возможностями и каким образом проводить их скрининг для выявления структур с необходимыми свойствами.

В 1980-1990-х гг. была разработана методология создания расширенных библиотек, сформулированы теоретические основы получения мимотопов, создана теория разветвления, параллельного синтеза комбинаторных библиотек, последовательного синтеза пептидов с заданной последовательностью (нарастание пептидной цепи на микросфере). Это привело к революции в разработке лекарственных препаратов.

Важнейшим шагом стало введение технологии фагового дисплея (ближе к 1990-м гг.), что позволило упаковать в белковую оболочку большое количество вариантов кодирующей ДНК и экспрессировать кодируемые ей белки на поверхности фага. Такая библиотека может быть использована для скрининга широкого спектра соединений.

Кодирование химических соединений фрагментами ДНК (S. Brenner, R. Lerner, 1992 г.) позволило перевести химические библиотеки в своеобразную цифровую форму, что дало возможность их скрининга на основе последовательности кодирующей ДНК. Современная палитра комбинаторной химии и биологии включает библиотеки химических соединений, ДНК-кодируемые библиотеки, различные варианты дисплея (фаговый, рибосомный, мРНК-дисплей, SELEX).

Прекрасный пример природного комбинаторного процесса - образование антител. Ни одно суперсемейство белков не претерпевает таких комбинаторных перестроек, как иммуноглобулины. Формирование репертуара антител происходит благодаря реаранжировке генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов в процессе созревания В-клетки (С. Тонегава, Нобелевская премия 1987 г.).

Разнообразие В-клеток позволяет создавать белки с новой функциональностью. Комбинаторный подход позволяет осуществить анализ "фенотип-генотип", изучить изменчивость антител. Применение искусственного интеллекта и расчетных методов позволяет эффективно анализировать базы структурных данных для поиска функциональных антител и "улучшения" их свойств. Возможно получать различные варианты молекул антител, изменять последовательность белка, клонировать их. Это стало основой теории направленной доставки.

Для поиска клонов требуемой специфичности в ИБХ РАН была разработана уникальная микрофлюидная скрининговая платформа, основанная на принципе компартментализации, где обеспечивается попадание одного клона в одну микросферу. Эту технологию с некоторыми модификациями можно применить для поиска антител требуемой специфичности, например проанализировать репертуар антител вакцинированного или больного человека на связывание определенных антигенов и выделить индивидуальные (моноклональные) антитела. Процедура включает выделение В-клеток, реконструкцию наивного репертуара в дрожжевой системе, скрининг на связывание с антигеном, выделение наиболее перспективных клонов, детализацию с помощью NGS-секвенирования, предсказание эпитопов с помощью искусственного интеллекта. Было получено нейтрализующее моноклональное антитело HFB30132A против SARS-CoV-2, которое было доведено до III фазы клинических испытаний, но было снято, так как не нейтрализовало штамм Омикрон. Тем не менее эти исследования продемонстрировали перспективность данной технологии для разработки терапевтических моноклональных антител.

На основе анализа широкой базы секвенированных SARS-CoV-2-специфических антител с применением искусственного интеллекта было предсказано наличие нейтрализующего антитела, что подтвердилось экспериментально. Найдено антитело 1Т11, которое обеспечивало успешную нейтрализацию многих штаммов, в том числе штамма Омикрон, хотя связывание АСЕ2 не блокировалось. Антитело 1Т11 присутствует в репертуаре вакцинированных индивидуумов. Таким способом можно выявлять антитела против особо опасных инфекций в крови вакцинированных людей и далее с помощью клонирования получать эти антитела в больших количествах.

Описанная выше схема использована для поиска антител против опухолевых антигенов среди репертуаров В-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. Проведены исследования при раке кишечника, раке легких, ряде других видов опухолей и получены эффективные антитела.

Еще один пример применения комбинаторных подходов в трансляционной медицине - создание CAR-Т-клеток. Из крови пациента выделяют Т-клетки и после модификации с помощью генетической конструкции, кодирующей TCR нужной специфичности, вводят эти Т-клетки пациенту. Уже существует не менее четырех поколений CAR. Это персонифицированная природоподобная технология, основанная на понимании механизма действия Т-клеточного рецептора. Сейчас эта технология существенно ускорилась, можно успеть помочь пациенту. Существуют подходы к снижению риска неблагоприятных побочных явлений, связанных с длительным присутствием функционирующих CAR-Т-клеток в организме пациента. С использованием каталитического антитела с рассчитанной структурой и системы барназа-барстар в эксперименте удалось получить переключаемые CAR-Т-клетки.

В целом, благодаря современным комбинаторным технологиям существует реальная возможность направленного изменения свойств биомолекул и химических соединений, что позволит "обогнать природу" и получить антитела, биокатализаторы и лекарственные препараты с заданными свойствами.

В лекции акад. РАН Н.Е. Кушлинского была рассмотрена роль растворимых форм контрольных точек иммунитета при онкологических заболеваниях. По мнению эпидемиологов, к 2030 г. ожидается существенный рост заболеваемости раком в мире. Рак станет основной причиной заболеваемости и смертности. В России ежегодно раком заболевает более 500 000 человек и больше половины из них умирает.

В качестве основных свойств, которые отличают раковую клетку от нераковой, выделяют устойчивость к ингибиторам роста, уход от иммунного ответа, постоянную пролиферацию, дерегуляцию энергетических процессов, воспаление, стимулирующее опухоль, устойчивость к апоптозу, активацию инвазии и метастазирования, мутации и генетическую нестабильность, индукцию ангиогенеза. Первым обнаруженным онкомаркером стал эмбриональный белок альфа-фетопротеин, открытый Г.И. Абелевым.

Долгое время механизм уклонения опухоли от иммунного ответа был непонятен. Обнаружено, что важную роль в этом процессе играют контрольные точки иммунитета - ингибиторные рецепторы, которые экспрессируются на иммуноцитах и являются триггерами иммуносупрессивных сигнальных путей. В частности, иммуносупрессорными свойствами обладают Т-лимфоцитарный антиген CTLA-4 (CD152), рецептор программируемой клеточной гибели PD-1 и его лиганды PD-L1 и PD-L2. В норме контрольные точки служат для предотвращения аутоиммунного повреждения тканей. Опухолевые клетки используют их для ухода от иммунного контроля и элиминации. Взаимодействие PD-L1 с PD-1 блокирует противоопухолевый эффект Т-клеток.

Блокирование контрольных точек помощью моноклональных антител позволяет Т-лимфоцитам осуществлять противоопухолевую активность. Антитела, нацеленные на PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб, пидилизумаб, цемиплимаб), PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб) и CTLA-4 (ипилимумаб, тремелимумаб) в настоящее время рекомендованы для терапии различных видов злокачественных опухолей. Комбинированная таргетная терапия, нацеленная на PD-1 и CTLA-4, более эффективна, хотя она сопровождается тяжелыми побочными эффектами. Открытие подходов к терапии, основанной на блокаде контрольных точек иммунитета, было в 2018 г. отмечено Нобелевской премией.

Особый интерес представляют растворимые контрольные точки иммунитета - растворимые формы рецептора sPD-1 и его лиганда sPD-L1, которые находятся в крови онкологических пациентов. sPD-1 и sPD-L1 могут блокировать взаимодействие рецептора на лимфоците с лигандом на опухолевой клетке, что позволяет Т-лимфоциту осуществить свою функцию.

В лекции приведены собственные результаты широкомасштабного сравнительного исследования содержания sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке/плазме крови онкологических пациентов и практически здоровых доноров для анализа взаимосвязи уровня этих маркеров с основными клинико-морфологическими факторами и оценки их клинического значения. В лаборатории клинической биохимии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России были обследованы 1150 пациентов с колоректальным раком, новообразованиями костей, опухолями почки и яичников, раком желудка, меланомой кожи, немелкоклеточным раком легкого, опухолями головы и шеи.

Выявлены важные закономерности связи содержания sPD-1 и sPD-L1 с выживаемостью пациентов, со степенью дифференцировки опухоли, ее гистологическим типом, наличием метастазирования, а также с уровнем матриксных металлопротеиназ, их ингибитора (ТИМП-1) и факторов ангиогенеза (VEGF). Показано, что высокий уровень sPD-L1 статистически значимо связан с ухудшением выживаемости онкологических пациентов.

В настоящее время идет поиск предиктивных биомаркеров благоприятного клинического эффекта иммунотерапии. Высокий уровень опухолевой мутационной нагрузки, микросателлитной нестабильности, экспрессии PD-L1 в клетках опухоли и ее микроокружения, мутации некоторых опухолевых генов, клеточный состав опухолевого микроокружения и системного кровотока, качественный состав кишечного микробиома, а также содержание определенных цитокинов являются эффективными предикторами успеха иммунотерапии с применением ингибиторов контрольных точек.

Академик РАН А.В. Караулов представил современные перспективные подходы к предотвращению аллергических заболеваний. В его лекции "На пути к специфической профилактике аллергии" были рассмотрены варианты аллерген-специфической профилактики, проанализированы разнообразие и преимущества молекулярных форм аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), возможность их использования для превентивных мер с целью остановить рост аллергических заболеваний. Представленная стратегия направлена на разработку вторичной профилактики бессимптомной сенсибилизации, наличие которой несет высокий риск развития аллергического заболевания впоследствии, а также первичной профилактики сенсибилизации, особенности которой зависят от региона проживания. Последние данные по характеристике иммунного ответа на молекулярные аллерговакцины показали, что индуцированные иммунизацией антитела являются функционально активными и предотвращают связывание патологических IgE-антител с аллергеном, что подтверждает высокий потенциал находящихся в разработке аллерговакцин и эффективность предлагаемой стратегии развития профилактических мер.

Академик РАН А.М. Егоров выступил с лекцией "Резистентность и иммунитет", в которой был проведен анализ этой важной проблемы и рассмотрены пути ее решения. Антибиотикорезистентность и иммунитет - две близких области. В борьбе с инфекциями основными направлениями являются гигиена, вакцинация и применение антибиотиков. А.М. Егоров подчеркнул, что резистентность к антибактериальным препаратам представляет огромную проблему здравоохранения. Велики связанные с ней социальные и экономические потери, растет количество смертей, обусловленных устойчивостью бактерий к лекарственным препаратам.

Антибиотикорезистентность - биологическая устойчивость бактерий к действию одного или нескольких препаратов. Это защитный механизм бактерий, сформировавшийся в процессе их эволюционного развития. Рассмотрены основные механизмы антибиотикорезистентности, а также понятие резистома - совокупности внутриклеточных процессов, обусловливающих резистентность бактерий к антибиотикам. Эволюция резистентности развивается от моно- к поли- и далее панрезистентности. Основные механизмы резистентности связаны с ферментами. Ферменты, участвующие в механизмах резистентности к антибактериальным препаратам, представлены в виде суперсемейств, среди которых важны гидролазы, особенно лактамазы. Были рассмотрены мишени антибиотиков в бактериальной клетке, новые ингибиторы на основе органических бороновых кислот, которые образуют ковалентные комплексы с β-лактамазами всех классов и пенициллин-связывающими белками.

В качестве подходов к преодолению резистентности предлагается комплексное использование антибиотиков с другими антибактериальными агентами. Это ингибиторы ферментов, антимикробные пептиды, бактериофаги, пробиотики, растительные антимикробные препараты, иммунотерапия/конъюгаты антитело-антибиотик, CrispCas9-технологии. Важную роль играют вакцины. Показано, что вакцинация противодействует антибиотикорезистентности несколькими путями. Это предотвращение инфекционных заболеваний и снижение циркуляции возбудителей в популяции, сохранение и защита микробиоты человека, сокращение объемов использования антибиотиков, предотвращение вирусных инфекций, для которых свойственны бактериальные осложнения и др. Очевидно, что мы не можем отказаться от применения антибиотиков. Современные подходы к преодолению резистентности - это поиск антибактериальных соединений с новыми механизмами действия, скрининг баз природных и химических соединений для поиска новых прототипов антибиотиков и ингибиторов, создание новых препаратов антибиотиков пролонгированного действия с использованием нанотехнологий, разработка новых вакцин против наиболее опасных возбудителей инфекционных заболеваний и изучение возможности создания препаратов на основе бактериофагов и адъювантов.

На симпозиуме "Наука без границ" обсуждались особенности современной аллергодиагностики и аллерген-специфической иммунотерапии. N. Douladiris (Греция) подчеркнул важность полноценного сбора анамнеза для качественной диагностики аллергических заболеваний. Диагностика всегда начинается со сбора анамнеза, а измерение уровня IgE и другие молекулярные анализы проводятся на последующих этапах. Следует учитывать возможность ложноположительных результатов при молекулярной диагностике аллергии. Например, при аллергии на кошек часто выявляют перекрестную сенсибилизацию к бычьему сывороточному альбумину (минорному аллергену молока). При постановке диагноза необходимо учитывать целый ряд факторов: контакт с аллергеном, сенсибилизацию, тяжесть симптомов и их усугубление при контакте с другими аллергенами, наличие IgE, механизм аллергии, постоянство проявления аллергической реакции, сезонность заболевания, географический регион, роль триггерных факторов. Для эффективной диагностики следует стандартизировать сбор анамнеза путем введения опросников, оценивать полученную информацию с точки зрения специфичности и чувствительности, а также основываться на таргетной диагностике для персонифицированного выбора иммунотерапии.

Долговременная толерантность к аллергенам достигается с помощью АСИТ на основе стандартизированных экстрактов аллергенов, которые вводятся подкожно или сублингвально. Однако клинически значимые аллергены в экстрактах могут отсутствовать или содержатся в низком количестве. Поэтому новые стратегии АСИТ ориентированы на рекомбинантные аллергены. Новые препараты для иммунотерапии аллергии на пыльцу амброзии были рассмотрены в докладе C. Bunu Panaitescu (Румыния). Аллергия на пыльцу амброзии является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Пыльца амброзии содержит 11 аллергенов, 7 из них считаются клинически важными. Мажорными аллергенами являются Amb a 1 и Amb a 11. Amb a 4, Amb a 6, Amb a 8, Amb a 9, Amb a 10 вызывают перекрестную аллергию. Представлены результаты проекта INSPIRED, направленного на оценку профиля сенсибилизации пациентов с аллергией на амброзию в Западной Румынии, а также на получение и характеристику аллергена пыльцы амброзии. Было установлено, что для эффективной диагностики аллергии необходимо обращать внимание не только на главный аллерген, но и на Amb a 11, Amb a 4, Amb a 6, Amb a 8, поэтому полноценный препарат для АСИТ должен содержать эти аллергены. Цель исследования заключалась в разработке и характеристике гипоаллергенных вакцин, кандидатов на лечение аллергии на амброзию, основанных на принципах пептидного носителя, содержащего вышеуказанные аллергены. Исследователи сконцентрировались на пептиде, созданном на основе Amb a 8, который является пан-аллергеном с высоким потенциалом перекрестной реактивности. В ходе исследования удалось установить трехмерную структуру Amb a 8, выявить отсутствие линейных IgE-эпитопов и создать 5 перекрывающихся рекомбинантных изоформ Amb a 8. При проверке способности блокировки IgE наилучшие результаты продемонстрировали изоформы 2 и 3, что делает их потенциальными кандидатами для создания вакцины против аллергии на амброзию.

Применению фундаментальных достижений молекулярной иммунологии для создания инновационных иммунотропных препаратов был посвящен симпозиум "Основы иммунологии: от теории к практике".

Член-корреспондент РАН М.Р. Хаитов представил данные о разработке и испытаниях рекомбинантной вакцины для лечения и профилактики аллергии на пыльцу березы и перекрестные аллергены. Этот оригинальный препарат разработан в ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России. Актуальность разработки весьма высока - от аллергии к пыльце березы страдают более 100 млн человек в мире, в нашей стране это один из наиболее распространенных видов аллергии. Аллергены пыльцы березы отличаются высокой перекрестной реактивностью и способны усиливать проявления реакции на другие аллергены, в том числе пищевые. В состав рекомбинантного белка-иммуногена введены эпитопы главного аллергена пыльцы березы, а также аллергена яблока. На этапе доклинических исследований были определены курсы и дозы аллерговакцины, продемонстрированы ее безопасность и эффективность в сравнении с имеющимися вакцинами на основе экстрактов аллергенов. В настоящее время аллерговакцина проходит клинические испытания. Рекомбинантная аллерговакцина запатентована в Российской Федерации, получен Евразийский патент, действующий на территории 8 стран (Беларусь, Казахстан, Армения, Таджикистан, Киргизия, Азербайджан, Туркмения), поданы международные заявки в Европейское патентное ведомство, а также патентные ведомства Китая, Индии и Узбекистана.

Использование феномена интерференции РНК в создании противовирусных препаратов было освещено в докладе И.П. Шиловского. Интерференция РНК - это механизм негативной регуляции экспрессии генов на посттранскрипционном уровне с участием молекул миРНК. С их помощью можно подавить активность практически любого гена с известной нуклеотидной последовательностью, включая гены вирусов. В ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России создан препарат МИР 19^® - единственное в мире этиотропное средство на основе миРНК против COVID-19. Установление последовательности генома SARS-CoV-2 позволило найти перспективную мишень - консервативный ген РНК-полимеразы, спроектировать и синтезировать молекулы миРНК, блокирующие его. Для их доставки в клетку был создан носитель - катионный дендримерный пептид КК-46. В экспериментах in vitro была показана высокая противовирусная активность этого комплекса, клинические исследования подтвердили его безопасность и эффективность. МИР 19^® зарегистрирован и активно применяется в клинической практике.

В докладе члена-корреспондента РАН Д.А. Кудлая "Перспективные технологические платформы в иммунологии" были рассмотрены основные тенденции мировой фармацевтической отрасли и наиболее востребованные направления научных исследований в современной фармакологии. Представлена схема перспективной модели разработки терапевтических средств нового поколения с использованием генно-инженерных подходов, систем доставки экзогенных клеток, инновационных биоматериалов. Отмечена важность ранней диагностики иммунодефицитных состояний, описаны современные аналитические методы, позволяющие осуществить такую диагностику. Особое внимание уделено важности своевременной перестройки системы здравоохранения, регуляторных процедур и фармацевтического обеспечения в соответствии с реалиями современного фармацевтического рынка.

Механизмы нарушения функций иммунной системы при старении были рассмотрены в докладе М.В. Пащенкова. Старение иммунной системы характеризуется накоплением стареющих клеток, в особенности Т-клеток, повышением продукции медиаторов воспаления. Это отражается в виде повышения восприимчивости к патогенам, повышения риска онкологических заболеваний, развития хронических воспалительных заболеваний, уменьшения ответа на вакцины. Стареющие клетки иммунной системы "диссеминируют" старение в организме. Классическими маркерами стареющих клеток являются укорочение теломер, повреждение ДНК, накопление р16, р21, β-галактозидазы. Оптимальным является одновременное определение не менее двух-трех маркеров клеточного старения. Для решения проблем клеточного старения были разработаны сенотерапевтические средства (сенолитики, сеноморфики), иммуноопосредованная элиминация стареющих клеток. Продолжаются исследования по поиску эффективных препаратов для удаления стареющих клеток и модуляции их функции.

Новые подходы для получения моноклональных антител были проанализированы в докладе А.В. Филатова. Существует два широко используемых метода получения моноклональных антител - гибридомная технология и фаговый дисплей. Эти методы имеют свои недостатки: гибридомная технология обладает низкой емкостью библиотеки, а при использовании фагового дисплея создаются не натуральные антитела, а, скорее, антителомиметики. Для решения этих проблем были разработаны новые методы получения моноклональных антител: технология single cell, микрофлюидика, иммортализация. Каждый метод прошел длительный путь избавления от недостатков. В докладе приведены результаты исследований по иммортализации В-лимфоцитов с помощью лентивируса и различных серотипов rAAV, несущих гены BCL6 и BCLXL. В отличие от лентивируса, аденоассоциированные вирусы очень хорошо показали себя в экспериментах на активированных В-лимфоцитах.

Актуальные направления в трансплантологии были рассмотрены в докладе И.А. Кофиади "Молекулярные маркеры и таргетная терапия отторжения при аллотрансплантации". Отмечено, что наиболее привлекательными маркерами отторжения трансплантата являются двуцепочечная, внеклеточная и одноцепочечная ДНК, а также апоптотические тельца. Эти маркеры позволяют на ранних стадиях выявить реакции отторжения трансплантата. Показана необходимость учета регуляторной и интронной частей генов, а также эпигенетических механизмов. Открыто влияние мутаций в генах MICA на НК-клеточный иммунный ответ, что также связано с развитием реакции отторжения трансплантата. Для таргетной терапии отторжения трансплантата был разработан ряд препаратов: ритуксимаб, бортезомиб, алемтузумаб, рапамицин, белатацепт. К перспективным направлениям трансплантологии относятся индивидуальный подбор наиболее эффективной композиции препаратов, индукция защитных механизмов, понижение токсического эффекта терапии, возможность перехода к неинвазивным методам анализа.

Пути индукции толерантности к аллогенному трансплантату были рассмотрены в докладе А.Н. Митина. Аллогенный иммунный ответ - это реакция лимфоцитов на клетки генетически отличающегося организма того же вида, реализуемая через распознавание комплекса МНС - пептид. В экспериментах на мышах было показано, что формирование гемопоэтического химеризма обеспечивает индукцию толерантности к аллогенному трансплантату. В основе этого механизма лежит элиминация аллореактивных Т-клеток в тимусе. Для применения индукции иммунной толерантности в трансплантологии необходимо разработать безопасные методы кондиционирования реципиента перед трансплантацией аллогенного костного мозга (аТКМ). Кондиционирование реципиента включает удаление его Т-клеток для предотвращения реакции отторжения клеток костного мозга донора и удаление гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) реципиента с целью освобождения ниши для ГСК донора. Обе задачи предлагается решать с помощью моноклональных антител. Для удаления Т-клеток могут быть использованы антитела к CD40L или смесь антител к различим маркерам. Согласно экспериментальным данным, удаление ГСК лучше всего достигается с помощью моноклональных антител против CD117 на фоне блокады взаимодействия CD47-SIRPа.

Интенсивные исследования идут в области разработки инновационных препаратов для терапии воспалительных заболеваний и инфекционных осложнений. Перспективным направлением является конструирование препаратов на основе антимикробных пептидов, и в качестве носителя для них может выступать фуллерен С60. Экспериментально показана антибактериальная активность таких комплексов (А.А. Галкина). В качестве действующего вещества противовоспалительных препаратов может выступать миРНК. Они способны блокировать гены различных провоспалительных факторов, в том числе гены цитокинов, их рецепторов и внутриклеточных транскрипционных факторов (А.А. Никольский). Важная роль в нормализации иммунного ответа принадлежит иммуномодуляторам, механизмы действия и терапевтическое применение которых также были рассмотрены в рамках школы (Н.М. Ненашева).

Особое внимание в научной программе было уделено противовирусному иммунитету и профилактике вирусных инфекций. А.Л. Ковальчук кратко изложил информацию о компонентах препарата Рафамин и механизме его действия, представил развернутые данные о доклинических исследованиях противовирусной и антибактериальной активности Рафамина и его компонентов в отношении вирусных, бактериальных и смешанных (вирусно-бактериальных) инфекций, а также результаты изучения фармакологической безопасности препарата. Особое внимание было уделено исследованию на модели новой коронавирусной инфекции, в котором был продемонстрирован высокий потенциал Рафамина в предотвращении тяжелых последствий вирусных инфекций. В докладе В.А. Петрова обсуждалось лечение ОРВИ у пациентов с повышенным риском бактериальных инфекций. Указано на излишнее использование системных антибактериальных препаратов в амбулаторной практике с профилактической целью. Многообещающим препаратом для лечения ОРВИ представляется Рафамин. Применение этого препарата сокращает продолжительность заболевания, он может применяться при позднем начале терапии и уменьшает бактериальные осложнения, что в долгосрочной перспективе может снизить рост резистентности бактерий.

Важнейшая роль в противодействии инфекционным заболеваниям принадлежит вакцинации. Разработка антиген-адъювантных систем для создания рекомбинантных противовирусных вакцин и другие подходы к иммунопрофилактике COVID-19 были подробно рассмотрены в докладе П.Г. Апарина. Были особо выделены модифицированная вакцина "Спутник V", эффективная против актуальных штаммов SARS-CoV-2, а также субъединичная рекомбинантная вакцина Конвасэл^®. Исследования показали безопасность вакцины, а также ее способность вызывать сильный и длительный иммунный ответ при однодозовой иммунизации. Также в докладе были рассмотрены принципы конструирования новых субъединичных вакцин для профилактики COVID-19, эффективных против актуальных штаммов вируса.

В докладе Г.О. Гудимы "СПИД и COVID-19. Уроки вакцинологии" были рассмотрены современные тенденции в области разработки вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа и SARS-CoV-2-инфекции/COVID-19. Отмечен вклад Р.М. Хаитова в развитие исследований по иммунологии СПИДа в нашей стране и разработку первой отечественной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины. Хотя до настоящего времени ни одна из кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин не имеет разрешения на клиническое применение, результаты многолетних исследований в этой области стали серьезным вкладом в развитие вакцинологии и помогли в короткие сроки разработать и внедрить эффективные вакцины против новой коронавирусной инфекции. Многочисленные клинические испытания подтвердили безопасность и хорошую иммуногенность пептидных, субъединичных, векторных вакцин, ДНК- и РНК-вакцин. Вакцины всех этих видов разрабатываются и применяются против COVID-19. Первой в мире зарегистрированной вакциной против этого заболевания стала отечественная вакцина "Спутник V" на основе аденовирусного вектора. Компания Moderna разработала 2 кандидатные РНК-вакцины против ВИЧ-инфекции/СПИДа. Развитие пандемии COVID-19 подхлестнуло эти исследования и в короткий срок была разработана РНК-вакцина против COVID-19. Попытка преодоления зависимости эффективности анти-ВИЧ/СПИД-вакцин от изменчивости вирусных антигенов привела к созданию иммуногенных конструкций на основе консервативных антигенов. Этот подход применяется в настоящее время и при конструировании вакцин против COVID-19. Примером может служить отечественная вакцина Конвасэл^®, включающая антигены консервативного N-белка SARS-CoV-2.

Аденовирусные векторы представляют собой безопасную и высокоиммуногенную платформу для создания антивирусных вакцин, однако до конца не выяснено, в какой степени антивекторный иммунный ответ может влиять на развитие специфического противовирусного иммунитета. При исследовании антивекторного иммунного ответа на вакцину "Спутник V" показано, что при ревакцинации антивекторные антитела не уменьшают эффективность последующих иммунизаций вакциной (М.Г. Бязрова).

Специализированный симпозиум был посвящен исследованиям, разработке и регистрации инновационных противоаллергических препаратов. Лекарственные препараты проходят долгий путь от фундаментального исследования к созданию лекарственной формы и выведению на рынок. Особенности государственной регистрации иммунобиологических препаратов в нашей стране были освещены в докладе В.В. Смирнова. Был сделан акцент на проблемах вывода на рынок инновационных иммунобиологических препаратов, рассмотрен международной опыт и требования нормативных документов РФ.

Получению и исследованию высокоэффективного аллергоида из пчелиного яда был посвящен доклад И.В. Андреева. Препарат обладает низкой аллергенностью и высокой иммуногенностью, что делает его перспективной основой для терапевтического средства. В докладе О.Г. Елисютиной были проанализированы фундаментальные исследования атопического дерматита, представлен опыт использования данных о генотипе пациентов и фенотипе заболевания для правильного выбора тактики лечения атопического дерматита и персонализированной фармакотерапии сложных случаев заболевания.

На отдельном симпозиуме рассматривались первичные иммунодефициты у взрослых. В докладе Т.В. Латышевой отмечено многообразие клинических проявлений иммунодефицитных состояний, обусловливающее совместное ведение пациентов врачами различных специальностей. Важность этой проблемы связана с тем, что к иммунологу пациенты попадают спустя годы, а иногда и десятилетия от момента дебюта симптомов, когда формируются необратимые осложнения заболевания, что делает лечение менее эффективным, приводит к ранней инвалидизации и сокращает продолжительность жизни пациентов.

В докладе Е.А. Латышевой обсуждались вопросы иммунодефицитных состояний у лиц старше 18 лет. В международных регистрах взрослые пациенты с дефектами иммунной системы составляют более половины. В Российском регистре таких пациентов менее трети, что говорит о низкой выявляемости данной патологии. Обсуждались вопросы дифференциальной диагностики первичных и вторичных иммунодефицитных состояний, подходы к терапии.

Аутовоспалительные синдромы были обсуждены в докладе А.В. Лунцова. У пациентов данной категории клиническая картина заболевания не имеет инфекционных проявлений, что часто ведет диагностический поиск по ложному следу. Доклад был посвящен вопросам диагностики и лечения аутовоспалительных заболеваний, применению новых таргетных препаратов, улучшающих качество жизни пациентов и профилактирующих развитие отдаленных осложнений заболевания.

На симпозиуме "Пролонгированные глюкокортикоиды: старые знакомые в новых реалиях - за и против" было рассмотрено использование этих препаратов в разных клинических областях: педиатрии (А.П. Продеус), дерматологии (Л.С. Круглова) и аллергологии (О.Г. Елисютина).

Симпозиум "Тренды в аллергологии и иммунологии" (модератор Е.В. Назарова) был посвящен важным аспектам диагностики и лечения различных аллергических и иммуноопосредованных заболеваний. Доклад Н.М. Ненашевой был посвящен особенностям проявления аллергического ринита в зимний период и методам его диагностики и лечения. Е.В. Назарова рассмотрела роль молекулярной аллергодиагностики в рутинной практике врача-аллерголога, представив сложные клинические случаи. Е.С. Феденко представила новые данные о роли тирозинкиназы в передаче внутриклеточных сигналов в тучных клетках и базофилах и разработке новых ингибиторов тирозинкиназы Брутона при хронической спонтанной крапивнице. А.Е. Шульженко осветил противоречивые взгляды об иммунотерапии при вирусных дерматозах, обосновав показания к ее назначению. М.Н. Болдырева рассказала о HLA-маркерах СOVID-19 в разных возрастных группах.

Научную программу школы завершил симпозиум "Иммунозависимые и аллергические заболевания". Обсуждались особенности адаптивного иммунитета при вакцинации пациентов группы риска и факторы, влияющие на восприимчивость детей к ОРВИ и гриппу (Т.П. Маркова), взаимосвязь ЛОР-заболеваний у детей с возникновением аллергических заболеваний и последующим развитием бронхиальной астмы (А.Г. Чувирова), особенности таргетной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии социально значимых инфекций у пациентов с персистирующим аллергическим ринитом на фоне приобретенного иммунодефицита (И.В. Нестерова).

2-я Школа по аллергологии и иммунологии прошла с большим успехом. В ее работе в гибридном формате (очном и онлайн) приняли участие более 1300 специалистов из различных регионов нашей страны и зарубежных стран. Представленные материалы вызвали большой интерес аудитории и широкую дискуссию.