Изменение уровней про- и противовоспалительных цитокинов у лиц старческого возраста и долгожителей при различных фенотипах старения

• Греченко Вячеслав Владимирович
• Артемьева Ольга Владимировна
• Громова Татьяна Вячеславовна
• Ганковская Людмила Викторовна

Резюме

Введение. Одним из ключевых проявлений иммуностарения считается развитие воспалительного старения, которое может приводить как к успешному старению и долголетию, так и к патологическому старению и развитию возраст-ассоциированной патологии. Возможно, путь, по которому пойдет воспалительное старение, будет зависеть от соотношения системных провоспалительных/противовоспалительных медиаторов в пожилом и старческом возрасте.

Цель - оценка уровней про- и противовоспалительных цитокинов у долгожителей и лиц старческого возраста при различных фенотипах старения.

Материал и методы. Обследованы 80 человек старческого возраста, 100 долгожителей и группа сравнения, состоящая из 50 человек молодого возраста. Возрастные группы старческого возраста и долгожителей были разделены на подгруппы физиологического и патологического фенотипа старения на основании индекса коморбидности Чарлсон, краткой батареи тестов физического функционирования и краткой шкалы оценки психического статуса. Концентрацию цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18, ФНОα, ТФРβ в плазме крови участников исследуемых групп определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов "Вектор-Бест" (Россия) и CloudClone Corp. (USA). Полученные данные оценивали с использованием программного пакета Statistica 14 (StatSoft, ЕС) и GraphPad Prizm (Prizm, США).

Результаты. В группе долгожителей показано увеличение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-18 и противоспалительных цитокинов ИЛ-10, ТФРβ. В группе старческого возраста выявлен дисбаланс цитокинов, проявляющийся в повышении уровня ИЛ-6 и снижении уровней ИЛ-10, ТФРβ. Повышение уровня ИЛ-4 может рассматриваться в качестве маркера фенотипа успешного старения, а повышение уровней ИЛ-6, ФНОα - в качестве маркеров фенотипа патологического старения у лиц старческого возраста и долгожителей.

Заключение. Выявленные маркеры фенотипов патологического и успешного старения позволят прогнозировать развитие возраст-ассоциированной патологии или долголетия.

Ключевые слова: воспалительное старение; цитокины; долгожители; лица старческого возраста; успешное старение; патологическое старение

Введение

В последние годы особое внимание уделяется пониманию патогенетических механизмов, лежащих в основе процессов старения, активно изучается влияние возрастных изменений на иммунную систему [1]. Ключевыми проявлениями иммуностарения считаются дисрегуляция системы врожденного иммунитета, активация воспалительного ответа и развитие воспалительного старения, или inflammaging [2, 3].

Высокий уровень воспалительных медиаторов, в том числе провоспалительных цитокинов, характерен для воспалительного старения и может отражать возраст-ассоциированные изменения даже у здоровых людей старших возрастных групп. Провоспалительные цитокины играют двойственную роль: с одной стороны, они обеспечивают надлежащий защитный ответ при различных как инфекционных, так и неинфекционных процессах; с другой стороны, выход воспалительной реакции из-под контроля может приводить к хронизации воспаления, увеличению заболеваемости и смертности в пожилом и старческом возрасте [4-6]. Предполагается, что скорость старения, начало и тяжесть возрастных расстройств, способность человека достичь долголетия могут быть связаны с развитием антивоспалительных механизмов, или anti-inflammaging. Определенный вклад в этот процесс может вносить баланс про- и противовоспалительных цитокинов [7, 8].

Известно, что у долгожителей имеются признаки системного воспаления, однако им удается избежать развития или отсрочить начало возрастной патологии, в отличие от людей пожилого и старческого возраста. Поэтому данная уникальная возрастная группа часто рассматривается в качестве модели успешного старения. Тем не менее долгожители являются достаточно гетерогенной группой с разными клиническими проявлениями возраст-ассоциированных заболеваний и гериатрических синдромов. Возможно, путь, по которому пойдет воспалительное старение (успешное старение и долголетие или патологическое старение) будет зависеть от соотношения системных воспалительных/антивоспалительных медиаторов в пожилом и старческом возрасте.

Цель настоящего исследования - оценка уровней про- и противовоспалительных цитокинов у долгожителей и лиц старческого возраста при различных фенотипах старения.

Материал и методы

Участники исследования. В исследование были включены 80 человек старческого возраста (средний возраст - 81,8 ± 4,8; в группе с успешным старением - 80,3 ± 4,41; в группе с патологическим старением - 83 ± 4,6; 61 женщина; 19 мужчин) и 100 долгожителей (средний возраст - 92,2 ± 1,8; в группе с успешным старением - 92,2 ± 1,9; в группе с патологическим старением - 92,3 ± 1,7; 64 женщины; 36 мужчин). Участники исследования были отобраны из числа пациентов, проходивших плановое стационарное лечение в ГБУЗ ГВВ № 2 ДЗМ и ГБУЗ ДКЦ № 1 ДЗМ г. Москвы, а также из числа пациентов, проходивших обследование в Российском геронтологическом научно-клиническом центре ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (директор - член-корр. РАН, д-р мед. наук О.Н. Ткачева).

Критерии включения в исследование: возраст 75 лет и старше, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: наличие острых воспалительных и инфекционных заболеваний, онкологических заболеваний на момент обследования. Группу сравнения составили 50 здоровых доноров (средний возраст - 22,4 года; 35 женщин; 15 мужчин). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principlesfor Medical Research Involving Human Subjects, 2013) и было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол заседания № 213 от 13.12.2021).

Внутри возрастных групп старческого возраста и долгожителей проводили разделение на подгруппы физиологического и патологического фенотипа старения. Для определения фенотипа старения использовали следующие критерии: индекс коморбидности Чарлсон (англ. Charlson Comorbidity Index, CCI) [9], характеризующий соматический статус пациента, краткая батарея тестов физического функционирования (англ. Short Physical Performance Battery, SSPB) [10], краткая шкала оценки психического статуса (англ. Mini-Mental State Examination, MMSE) [11]. Для отнесения пациента в группу патологического старения CCI принимали равным ≥ 3 (баллы за возраст не учитывали, поскольку распределение по фенотипам старения проводили внутри возрастных групп); SSPB < 8 баллов; MMSE ≤ 27 баллам.

Лабораторные исследования. Уровни цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18, ФНОα в плазме крови участников исследуемых групп определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов "Вектор-Бест" (Россия), согласно инструкции производителя. Концентрацию ТФРβ определяли с использованием наборов CloudClone Corp. (США) согласно инструкции производителя. Результаты считывали с применением микропланшетного ридера "Anthos 2020" (Biochrom, Великобритания).

Статистическая обработка. Полученные данные оценивали на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова-Смирнова и программного пакета Statistica 14 (StatSoft, ЕС). Сравнение исследуемых групп проводили с применением GraphPad Prizm (Prizm, США). С учетом отсутствия нормальности распределения полученных данных для оценки статистических различий между исследуемыми группами применялся критерий Краскелла-Уоллиса с апостериорным (post-hoc) критерием Данна для множественных сравнений (Dunn’s Multiple Comparison Test).

Результаты

Возраст-ассоциированное хроническое воспаление лежит в основе концепции воспалительного старения, или inflammaging [2], и характеризуется изменениями в системе воспалительных цитокинов [12-14]. В настоящем исследовании проведен сравнительный анализ уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-18 и противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ТФРβ в плазме крови долгожителей, лиц старческого возраста и молодых доноров. Полученные результаты представлены в табл. 1.

У долгожителей показано повышение уровней всех исследованных провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-18 по сравнению с лицами старческого возраста и молодыми донорами. У лиц старческого возраста отмечено достоверное повышение уровня ИЛ-6 и тенденция к повышению ФНОα по сравнению с группой сравнения молодого возраста. Содержание ИЛ-18 в периферической циркуляции у данной возрастной группы не отличалось от молодых обследованных, а уровень ИЛ-1β был достоверно ниже как по сравнению с молодыми людьми, так и с долгожителями. Таким образом, по данным нашего исследования, наиболее значимые изменения, ассоциированные с возрастом, характерны для провоспалительного цитокина ИЛ-6, уровень которого в периферической циркуляции достоверно повышался как у долгожителей, так и у обследованных лиц старческого возраста, по сравнению с молодыми людьми (p < 0,001).

Выявлена противоположная тенденция изменения уровней противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ТФРβ в анализируемых возрастных группах. В группе долгожителей отмечено статистически значимое повышение уровней ИЛ-10 и ТФРβ в периферической циркуляции по сравнению с группой старческого возраста и группой молодых доноров. В группе старческого возраста уровень противовоспалительных цитокинов был достоверно снижен как по сравнению с долгожителями, так и с группой молодого возраста (табл. 1).

Таким образом, у долгожителей продемонстрировано повышение уровней как провоспалительных (ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-18), так и противовоспалительных (ИЛ-10, ТФРβ) цитокинов по сравнению с лицами старческого и молодого возраста. В группе старческого возраста исследуемые уровни провоспалительных цитокинов изменялись разнонаправленно, а уровень противовоспалительных цитокинов снижался.

Возможно, баланс про- и противовоспалительных цитокинов определяет переход от фенотипа успешного старения к патологическому с развитием возраст-ассоциированных заболеваний и гериатрических синдромов [15]. Поэтому на следующем этапе исследования была проведена оценка уровней про- и противовоспалительных цитокинов у обследованных старческого возраста и у долгожителей при фенотипах успешного и патологического старения.

В группе патологического старения, по сравнению с группой успешного старения, и у пациентов старческого возраста, и у долгожителей достоверно повышены уровни ИЛ-6 и ФНОα (рис. 1А, Б). Не выявлено отличий в уровнях ИЛ-1β между группами успешного и патологического старения (рис. 1В). Уровень ИЛ-18 достоверно повышался в группе обследованных старческого возраста с фенотипом патологического старения по сравнению с группой успешного старения (рис. 1Г).

Не выявлено отличий в содержании противовоспалительного цитокина ИЛ-10 между группами успешного и патологического старения исследуемых возрастных групп (рис. 2А). В группе лиц старческого возраста уровень ТФРβ был значимо снижен при обоих фенотипах старения по сравнению как с группой долгожителей (p < 0,001), так и с группой молодых лиц (p < 0,01). В группе долгожителей с успешным старением уровень ТФРβ был на уровне молодых лиц, а при патологическом старении достоверно повышался по сравнению с группой успешного старения (рис. 2Б).

Также проведено исследование уровня плейотропного цитокина ИЛ-4. С одной стороны, ИЛ-4 играет роль в развитии аллергического воспаления, с другой - обладает противовоспалительным действием, способствуя альтернативной активации макрофагов с секрецией ИЛ-10 и ТФРβ [16]. Продемонстрировано достоверное повышение уровня ИЛ-4 у долгожителей и лиц старческого возраста с фенотипом успешного старения по сравнению с фенотипом патологического старения (рис. 2В).

Таким образом, повышение уровня ИЛ-4 может рассматриваться в качестве маркера фенотипа успешного старения, а повышение уровней ИЛ-6, ФНОα - в качестве маркеров фенотипа патологического старения у лиц старческого возраста и долгожителей. Повышение уровня ИЛ-18 является маркером патологического старения в старческом возрасте, а ТФРβ - в возрасте долгожителей.

Обсуждение

Полученные нами данные по увеличению уровней провоспалительных цитокинов у людей старческого возраста и у долгожителей согласуются с рядом зарубежных исследований [12-14] и свидетельствуют о наличии возраст-ассоциированного хронического воспаления в этих возрастных группах. Уровень провоспалительных цитокинов в периферической циркуляции нарастает с увеличением хронологического возраста, что подтверждает выявленное нами повышение концентрации ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-18 в плазме крови долгожителей. У лиц старческого возраста отмечено лишь достоверное повышение ИЛ-6. Повышение уровня провоспалительных цитокинов может быть результатом увеличения экспрессии паттерн-распознающих Toll-подобных рецепторов в лейкоцитах периферической крови, что было показано нами ранее [17]. Считается, что увеличение уровня ИЛ-6, связанное с дисрегуляцией экспрессии гена этого цитокина, отражает возраст-ассоциированные изменения даже у здоровых людей старших возрастных групп. Наше исследование, выявившее достоверное повышение уровня ИЛ-6 в периферической циркуляции как у лиц старческого возраста, так и у долгожителей по сравнению с обследованными молодого возраста, подтверждает роль ИЛ-6 как "цитокина геронтологов" [18].

Развитие низкоуровневого хронического системного воспаления при старении может быть следствием успешной адаптации к ряду стрессоров, включая инфекции, которые непрерывно возникают на протяжении всей жизни. В то же время воспалительное старение связано с повышенной физиологической уязвимостью пожилых людей и лежит в основе гериатрических синдромов и возраст-ассоциированных заболеваний, таких, как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, метаболические и др. [4, 19-21].

Известно, что признаки системного воспаления имеются у большинства людей старших возрастов, однако некоторым из них, в частности многим долгожителям, удается избежать развития или отсрочить начало возрастной патологии [7]. Выдвинуто предположение о том, что в этих группах воспалительное старение развивается медленнее или ограничено противовоспалительными механизмами, связанными с выработкой противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1Ra, ИЛ-10, ТФРβ) [7, 8, 14]. Это предположение подтверждает наше исследование, выявившее повышение уровней противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ТФРβ у долгожителей. В группе старческого возраста нами отмечено снижение уровней противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ТФРβ по сравнению как с группой молодого возраста, так и с долгожителями, что, вероятно, свидетельствует о преобладании воспалительного старения в этой возрастной группе по сравнению с группой долгожителей.

Соотношение между про- и противовоспалительными факторами может быть маркером выраженности воспаления. Для оценки воспалительного статуса предлагается учитывать связь между про- и противовоспалительными маркерами и другими параметрами старения, такими как сопутствующие заболевания и состояния, чтобы определить, связаны ли воспалительные изменения с возрастом как таковым или они зависят от других факторов [22]. Поэтому особую задачу исследования составила оценка уровней цитокинов у обследованных старческого возраста и долгожителей при фенотипах успешного и патологического старения.

Нами показано, что в группе патологического старения, по сравнению с группой успешного старения, и у пациентов старческого возраста, и у долгожителей достоверно повышены уровни ИЛ-6 и ФНОα. В ряде исследований продемонстрировано, что высокие уровни провоспалительных цитокинов связаны с возраст-ассоциированными заболеваниями, инвалидностью и смертностью у пожилых людей [6, 23]. Установлены ассоциации между повышением уровня ИЛ-6 в сыворотке и снижением когнитивных способностей, риском развития старческой астении, саркопении, сердечно-сосудистых, неврологических заболеваний, опухолей и более тяжелого течения COVID-19 в старших возрастных группах [12, 23, 24]. Концентрация провоспалительного цитокина ФНОα повышается у пожилых и у долгожителей и коррелирует с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, снижением когнитивного статуса и развитием старческой астении [6, 25, 26]. Таким образом, данные настоящего исследования подтверждают потенциальную роль ИЛ-6 и ФНОα в прогрессировании/развитии возрастных заболеваний.

ИЛ-1 и ИЛ-18 рассматриваются как провоспалительные цитокины, связанные с процессом старения и возрастной патологией [27]. Высокие уровни ИЛ-18 были обнаружены при сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и болезни Альцгеймера [6]. По данным нашего исследования, уровень ИЛ-18 достоверно повышался при патологическом старении в группе старческого возраста, что позволяет рассматривать его как маркер патологического старения в этой возрастной группе. Нами не выявлено отличий в содержании ИЛ-1β между группами успешного и патологического старения. Однако уровень ИЛ-1β был достоверно выше в группе долгожителей по сравнению с лицами старческого возраста вне зависимости от фенотипа старения. В недавнем метаанализе уровней трех провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα и ИЛ-1β у пожилых людей с сопутствующими заболеваниями по отношению к группе сравнения без заболеваний указывается на противоречивые данные по уровню ИЛ-1β [23]. Вероятно, необходимы дальнейшие исследования ассоциаций уровня ИЛ-1β с возрастом и фенотипом старения.

ТФРβ регулирует множество биологических процессов, обладает противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, участвует в развитии иммунного ответа, а также играет ключевую роль в синтезе белков внеклеточного матрикса, дисрегуляция которого приводит к гиперпролиферации фибробластов, повышенному синтезу коллагена и, как следствие, к фиброзу тканей. Различия эффектов ТФРβ могут быть обусловлены разнообразием каскадов активации в различных типах клеток, особенностями клеточной среды, а также влиянием других регуляторных молекул. В ряде работ указывается на повышение ТФРβ у людей старше 80 лет [6, 28, 29], что согласуется с данными нашего исследования, выявившего увеличение уровня ТФРβ у долгожителей. Это можно трактовать с позиций его роли как противовоспалительного цитокина, ограничивающего проявления воспалительного старения в этой возрастной группе. В то же время изменение уровня ТФРβ наблюдается при заболеваниях, связанных со старением, таких как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, остеоартрит [30]. Все больше исследований демонстрирует роль чрезмерной активации ТФРβ-сигналлинга в развитии фиброза органов и тканей при старении [31]. Возможно, повышение уровня ТФРβ при патологическом старении у долгожителей является следствием развития возраст-ассоциированного фиброза.

Повышение уровня ИЛ-4 в группе успешного старения по сравнению с группой патологического старения и у пациентов старческого возраста, и у долгожителей, вероятно, связано с его противовоспалительной активностью [16, 32] и может рассматриваться в качестве маркера фенотипа успешного старения. В недавнем зарубежном исследовании также показано, что активация пути ИЛ-4-STAT6 защищает макрофаги мышей от иммуностарения вследствие повышения экспрессии генов, участвующих в репарации ДНК [33].

Заключение

Таким образом, проявления воспалительного старения зависят не только от увеличения уровней отдельных маркеров воспаления, но и от взаимодействий между про- и противовоспалительными факторами. Нами показаны изменения уровней про- и противовоспалительных цитокинов, ассоциированные как с возрастом, так и с фенотипом старения. Выявленные маркеры фенотипов патологического и успешного старения позволят прогнозировать развитие возраст-ассоциированной патологии или долголетия.

Литература

1. Масютина А.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Клеточное старение: механизмы и клиническое значение. Иммунология. 2024; 45 (2): 221-34. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-221-234

2. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 908: 208-18. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x

3. Fulop T., Larbi A., Pawelec G., Khalil A., Cohen A.A., Hirokawa K., Witkowski J.M., Franceschi C. Immunology of Aging: the birth of inflammaging. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2023; 64 (2): 1-14. DOI: https://doi.org/10.1007/s12016-021-08899-6

4. Fulop T., Witkowski J.M., Olivieri F., Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin Immunol. 2018; 40: 17-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2018.09.003

5. Vetrano D.L., Palmer K., Marengoni A., Marzetti E., Lattanzio F., Roller-Wirnsberger R., Lopez Samaniego L., Rodríguez-Mañas L., Bernabei R., Onder G.; Joint Action ADVANTAGE WP4 Group. Frailty and Multimorbidity: A Systematic Review and Meta-analysis. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med Sci. 2019; 74 (5): 659-66. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/gly110

6. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D., Ross O.A. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front. Immunol. 2018; 9: 586. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00586

7. Franceschi C., Capri M., Monti D. et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007; 128 (1): 92-105. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mad.2006.11.016

8. Minciullo P.L., Catalano A., Mandraffino G., Casciaro M., Crucitti A., Maltese G., Morabito N., Lasco A., Gangemi S., Basile G. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2016; 64 (2): 111-26. DOI: https://doi.org/10.1007/s00005-015-0377-3

9. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., MacKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J. Chronic Dis. 1987; 40 (5): 373-83. DOI: https://doi.org/10.1016/0021-9681(87)90171-8

10. Guralnik J.M., Simonsick E.M, Ferrucci L., Glynn R.J., Berkman L.F., Blazer D.G., Scherr P.A., Wallace R.B. A short physical performance battery assessing lower extremity function: association with self-reported disability and prediction of mortality and nursing home admission. J. Gerontol. 1994; 49 (2): М85-94. DOI: https://doi.org/10.1093/geronj/49.2.m85

11. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res. 1975; 12 (3): 189-98. DOI: https://doi.org/10.1016/0022-3956(75)90026-6

12. Pinti M. et al. A Comprehensive Analysis of Cytokine Network in Centenarians. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (3): 2719. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24032719

13. Palmeri M., Misiano G., Malaguarnera M., Forte G.I., Vaccarino L., Milano S., Scola L., Caruso C., Motta M., Maugeri D., Lio D. Cytokine serum profile in a group of Sicilian nonagenarians. J. Immunoassay Immunochem. 2012; 33 (1): 82-90. DOI: https://doi.org/10.1080/15321819.2011.601781

14. Santoro A., Bientinesi E., Monti D. Immunosenescence and inflammaging in the aging process: age-related diseases or longevity? Ageing Res. Rev. 2021; 71: 101422. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101422

15. Giunta S., Wei Y., Xu K., Xia S. Cold-inflammaging: When a state of homeostatic-imbalance associated with aging precedes the low-grade pro-inflammatory-state (inflammaging): Meaning, evolution, inflammaging phenotypes. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2022; 49 (9): 925-34. DOI: https://doi.org/10.1111/1440-1681.13686

16. Junttila I.S. Tuning the Cytokine Responses: An Update on Interleukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes. Front. Immunol. 2018; 9: 888. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00888

17. Lukyanova S.O., Artemyeva O.V., Strazhesko I.D., Nasaeva E.D., Grechenko V.V., Gankovskaya L.V. Expression of TLR2, IL-1β, and IL-10 Genes as a Possible Factor of Successful or Pathological Aging in Nonagenarians. Bull Exp. Biol. Med. 2024; 176 (4): 505-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-024-06056-5

18. Ershler W.B. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J. Am. Geriatr. Soc. 1993; 41 (2): 176-81. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1993.tb02054.x

19. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (Suppl. 1): S4-9. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/glu057

20. Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., Franceschi C. et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat. Med. 2019; 25: 1822-32. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0

21. Ганковская Л.В., Артемьева О.В., Греченко В.В., Насаева Е.Д., Хасанова Е.М. Возраст-ассоциированные заболевания: роль инфламмасомного комплекса. Иммунология. 2023; 44 (5): 640-52. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-5-640-652

22. Teissier T., Boulanger E., Cox L.S. Interconnections between Inflammageing and Immunosenescence during Ageing. Cells. 2022; 11: 359. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11030359

23. Tylutka A., Walas Ł., Zembron-Lacny A. Level of IL-6, TNF, and IL-1β and age-related diseases: a systematic review and meta-analysis. Front. Immunol. 2024; 15:1330386. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1330386

24. Бекбосынова М.С., Ковзель Е.Ф., Абдрахманов А.С., Рашбаева Г.С., Нуралинов О.М., Альжанова А.Б., Смагулов Ш.Ж., Турсунбеков А.Б. Сравнение показателей цитокинов у пациентов с нарушениями ритма сердца различного генеза. Иммунология. 2015; 36 (4): 211-16.

25. Колесникова Н.В., Самойленко Е.С. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита. Иммунология. 2020; 41 (3): 262-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-262-268

26. Giovannini S., Onder G., Liperoti R., Russo A., Carter C, Capoluongo E., Pahor M., Bernabei R, Landi F. Interleukin-6, C-Reactive Protein, Tumor Necrosis Factor-alpha as Predictors of Mortality in Frail, Community-Living Elderly Individual. J. Am. Geriatr. Soc. 2011; 59 (9): 1679-85. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2011.03570.x

27. Dinarello C.A. Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83 (2): 447S-55S. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/83.2.447S

28. Forsey R.J., Thompson J.M., Ernerudh J., Hurst T.L., Strindhall J., Johnsson B., Nilsson B-O., Wikby A. Plasma cytokine profiles in elderly humans. Mech. Ageing Dev. 2003; 124 (4): 487-93. DOI: https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00025-3

29. Lin Y., Nakachi K., Ito Y., Kikuchi S., Tamakoshi A., Yagyu K., Watanabe Y., Inaba Y., Tajima K. Variations in serum transforming growth factor-beta1 levels with gender, age and lifestyle factors of healthy Japanese adults. Dis. Markers. 2009; Vol. 27 (1): 23-8. DOI: https://doi.org/10.3233/DMA-2009-0643

30. Krieglstein K., Miyazono K., Ten Dijke P., Unsicker K. TGF-beta in aging and disease. Cell Tissue Res. 2012; 347: 5-9. DOI:10.1007/s00441-011-1278-1273

31. Ren L.L., Miao H., Wang Y.N., Liu F., Li P., Zhao Y.Y. TGF-beta as A Master Regulator of Aging-Associated Tissue Fibrosis. Aging Dis. 2023; 14 (5): 1633-50. DOI: https://doi.org/10.14336/AD.2023.0222

32. Fouladseresht H., Ghamar Talepoor A., Eskandari N., Norouzian M., Ghezelbash B., Beyranvand M.R., Nejadghaderi S.A., Carson-Chahhoud K., Kolahi A.A., Safiri S. Potential Immune Indicators for Predicting the Prognosis of COVID-19 and Trauma: Similarities and Disparities. Front. Immunol. 2022; 12: 785946. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.785946

33. Zhou Z., Yao J., Wu D., Huang X., Wang Y., Li X., Lu Q., Qiu Y. Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging. Immunity. 2024; 57 (3): 513-527.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.01.001

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)