Уровни витамина D и β1- и β2-дефензинов при динамическом наблюдении у подростков с распространенным туберкулезом органов дыхания

• Авербах Михаил Михайлович
• Панова Людмила Владимировна
• Овсянкина Елена Сергеевна
• Захарова Ирина Николаевна

Резюме

Введение. Исследования, проведенные в последние десятилетия, подтвердили важную роль витамина D в иммунном ответе на туберкулезную инфекцию. Однако отмечены противоречивые результаты применения холекальциферола в клинических исследованиях, что не позволяет сделать однозначный вывод об эффективности витамина D при лечении туберкулеза.

Цель исследования - оценить влияние приема холекальциферола на синтез β1- и β2-дефензинов при динамическом наблюдении у подростков с распространенными туберкулезными процессами.

Материал и методы. В когортное проспективное исследование были включены 33 пациента (13-17 лет), поступившие на лечение в подростковое отделение ФГБНУ ЦНИИТ Минобрнауки России с распространенным туберкулезом органов дыхания. Концентрацию витамина D определяли в образцах сыворотки крови с помощью иммунохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе "Maglumi 2000 Plus" (Snibe, КНР). Уровень β1-дефензинов определяли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реактивов SEB373Hu (Cloud-Clone Corp., КНР), β2-дефензинов - с помощью набора реактивов SEА072Hu (Cloud-Clone Corp., КНР).

В случаях выраженного дефицита кальцидиола (< 10 нг/мл) - дотация витамина D составила 7000 МЕ/сут; при дефиците (от 10 до 20 нг/мл) - 5000 МЕ/сут. Через 1 мес приема лечебной дозы витамина D проводили повторный контроль уровней 25(ОН)D, β1- и β2-дефензинов и назначали профилактическую дозу холекальциферола - 1000 МЕ/сут (курс - 5 мес) с последующим контролем показателей. Динамическое наблюдение проведено в течение 6 мес химиотерапии: анализировали результаты микробиологического исследования мокроты, клинико-рентгенологические данные. Сопоставление показателей витамина D, β1- и β2-дефензинов в динамике проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Статистически значимыми считались различия при p ≤ 0,05.

Результаты. Дефицит витамина D определен в 42,4 % (14/33) случаев, выраженный дефицит - в 57,6 % (19/33). Уровень антимикробных пептидов: β1-дефензина - 6,67 ± 0,83 нг/мл, β2-дефензина - 0,833 ± 0,15 нг/мл. Через 1 мес дотации лечебными дозировками холекальциферола отмечен статистически значимый рост уровней кальцидиола - 9,35 ± 0,61 и 42,24 ± 2,14 нг/мл (р = 0,0001), β1-дефензинов - 6,67 ± 0,83 и 8,27 ± 1,15 нг/мл (р = 0,026), β2-дефензинов - 0,833 ± 0,15 и 1,01 ± 0,17 нг/мл (р = 0,037).

При достижении адекватного уровня витамина D через 1 мес последующее назначение холекальциферола в профилактической дозировке не выявило статистически значимых различий в уровнях 25(ОН)D, β1- и β2-дефензинов как через 2, так и через 6 мес наблюдения. При наблюдении за течением туберкулезного процесса у всех 8 пациентов с бактериовыделением установлено абациллирование в период до 3 мес химиотерапии. Положительная рентгенологическая динамика в виде рассасывания и/или уплотнения фокусов инфильтрации и очагов, закрытия или уменьшения полостей распада легочной ткани отмечена у всех 33 пациентов в период от 2 до 6 мес наблюдения.

Заключение. Представляется целесообразным проводить дотацию витамином D у пациентов с распространенным туберкулезом органов дыхания для достижения его адекватного уровня и индукции синтеза β1- и β2-дефензинов. Необходимы дальнейшие клинические исследования для изучения эффективности применения витамина D и определения того, какие дозировки наиболее подходят для лечения и профилактики туберкулеза.

Ключевые слова: туберкулез; подростки; витамин D; β1- и β2-дефензины

Введение

Целый ряд исследований, проведенных в последние десятилетия, подтвердили важную роль витамина D в иммунном ответе на туберкулезную инфекцию. Это взаимодействие доказывает обнаружение ядерного рецептора витамина D (VDR) в циркулирующих моноцитах и активированных Т-клетках [1, 2]. Имеются данные о способности витамина D ингибировать репликацию Mycobacterium tuberculosis in vitro [3, 4]. Помимо этого, витамин D индуцирует выработку антимикробных пептидов (АМП) - кателицидина и дефензинов - в моноцитах, макрофагах и нейтрофилах.

АМП - это амфифильные (т. е. имеющие гидрофильную и гидрофобную части) молекулы, состоящие из 12-50 аминокислотных остатков, с выраженным бактерицидным действием. В настоящее время известно более 8 тыс. природных и синтетических пептидных последовательностей АМП [5, 6].

АМП - это часть естественной защитной системы организма, которая эффективно противодействует широкому кругу патогенных бактерий, грибов и вирусов, преимущественно на эпителиальных поверхностях слизистых оболочек и кожных покровов.

Эпителиоциты располагают всеми необходимыми структурами, позволяющими распознавать и уничтожать все генетически чужеродное, как экзогенной, так и эндогенной природы [7, 8].

В эксперименте на мышах была проанализирована терапевтическая синергия между витамином D и противотуберкулезными препаратами. Проведенное исследование подтвердило, что одновременное использование кальцитриола и пиразинамида (Z) приводит к прекращению роста бактерий и более быстрому разрешению поражений легких, связанных с туберкулезом, чем при применении только Z. Кроме того, было показано, что введение витамина D во время терапии Z увеличивает высвобождение противовоспалительных цитокинов и антимикробных молекул, соответственно ИЛ-4 и LL-37 [9].

В то же время результаты исследований, проведенных in vivo, противоречивы и не привели к однозначным выводам об эффективности витамина D при предотвращении развития заболевания. У пациентов с активным туберкулезом была продемонстрирована более низкая концентрация 25(OH)D по сравнению со здоровыми людьми. Однако пока неясно, вызван ли дефицит витамина D инфекцией или прогрессированию инфекции способствует дефицит витамина D [10-12].

Рандомизированные контролируемые клинические исследования (РКИ), проведенные в Индонезии и Китае, подтвердили как более быстрое исчезновение клинических проявлений туберкулеза легких (исчезновение интоксикации и кашля), так и более раннюю конверсию посева мокроты на микобактерии туберкулеза (МБТ) и рентгенологическую динамику специфического процесса [13, 14]. При этом в некоторых РКИ получены результаты, свидетельствующие об отсутствии влияния добавления витамина D на сроки абациллирования и инволюции туберкулезного воспаления в легких.

Так, в исследовании, проведенном N. Tukvadze и соавт., при инфузии высоких доз витамина D не отметили более ранней негативизации мокроты при микроскопическом исследовании по сравнению с пациентами, которые получали плацебо [15]. В систематическом обзоре J.P. Goyal и соавт. представили доказательства того, что назначение витамина D в составе стандартной химиотерапии по сравнению с плацебо не приводит к сокращению сроков абациллирования по результатам микроскопического и культурального микробиологического исследования образцов мокроты у больных туберкулезом [16]. Таким образом, для оценки эффективности дотации витамина D при лечении туберкулеза необходимы дальнейшие клинические исследования.

Цель исследования - оценить влияние приема холекальциферола на синтез β1- и β2-дефензинов при динамическом наблюдении у подростков с распространенными туберкулезными процессами.

Материал и методы

Участники исследования. Проведено когортное проспективное исследование с января 2022 по декабрь 2023 г., в которое были включены 33 пациента, поступившие на лечение в подростковое отделение ФГБНУ "ЦНИИТ" Минобрнауки России с распространенным туберкулезом органов дыхания в возрасте 13-17 лет (Ме - 15 [14-16]): 25 девочек и 8 мальчиков.

План исследования не требовал согласования с этическим комитетом, так как при поступлении в клинику родители/законные представители и дети 15 лет и старше дали информированное согласие на использование результатов обследования в медицинских, научных и образовательных целях с соблюдением правил врачебной тайны. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013).

Критерии включения: возраст от 13 до 17 лет; диагностированный в результате комплексного обследования распространенный туберкулез органов дыхания.

Критерии невключения: прием пациентами витамина D до поступления в клинику; ограниченные туберкулезные процессы.

Критерии исключения: выписка из отделения до завершения курса лечения.

Лабораторные исследования. Всем пациентам при поступлении проводили микробиологическое и рентгенологическое исследования. Микробиологическое исследование мокроты/смыва с ротоглотки (СРГ) 3-кратно (при поступлении), далее ежемесячно до окончания интенсивной фазы химиотерапии: люминесцентная микроскопия, обнаружение ДНК МБТ методом полимеразной цепной реакции, посев на жидких питательных средах (ВАСТЕС MGIT 960, BD Sciences, США). У бактериовыделителей (обнаружение МБТ методом люминесцентной микроскопии и/или посевом на жидких питательных средах) оценивали срок абациллирования.

Компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки (ОГК) с шагом 1,0 мм выполняли всем пациентам при поступлении и далее для оценки динамики полостей распада легочной ткани, инфильтративных, очаговых, плевральных изменений и изменений во внутригрудных лимфатических узлах (ВГЛУ) с интервалом в 2-3 мес.

Распространенность туберкулезного процесса оценивали на основании КТ ОГК: ограниченный процесс - изменения в пределах 1-2 сегментов легкого с односторонней локализацией процесса или поражение до 2 групп ВГЛУ; распространенный процесс - туберкулезные изменения в объеме одной и более долей, или двусторонняя локализация процесса, или поражение > 3 групп ВГЛУ, или наличие плеврита/эмпиемы плевры.

Структура клинических форм туберкулеза представлена на рис. 1.

В структуре клинических форм преобладал инфильтративный туберкулез легких - 54,6 %. Обращает на себя внимание наличие таких тяжелых форм, как казеозная пневмония, эмпиема плевры и генерализованный туберкулез. МБТ обнаружены у 24,2 % (8/33) пациентов.

Динамическое наблюдение проведено в течение 6 мес химиотерапии в связи с тем, что в этот период определяется эффективность проводимого лечения. Эффективный курс химиотерапии определяли согласно приказу Минздрава России от 13 февраля 2004 г. по следующим критериям: результаты микробиологического исследования (люминесцентная микроскопия, посев) мокроты/СРГ и по клинико-рентгенологическим данным [17].

Для определения уровня сывороточного витамина D и β1- и β2-дефензинов у всех пациентов проводили забор венозной крови натощак. Концентрацию витамина D в сыворотке крови, отобранной в вакуумные пробирки с активатором свертывания и гелем GreinerBio-One (Greiner, Австрия), длительностью хранения не более 24 ч при температуре 8 °C определяли в лаборатории "АБТ" методом иммунохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе Maglumi 2000 Plus (Snibe, КНР) с использованием оригинальных реагентов и калибратора.

Интерпретация результатов: уровень 25(ОН)D < 10 нг/мл - выраженный дефицит; от 10 до 20 нг/мл - дефицит; от 20 до 30 нг/мл - недостаточность; от 30 до 100 нг/мл - адекватный уровень [18]. Для определения уровня дефензинов венозную кровь отбирали в пробирки с К₃ЭДТА. Уровень β1-дефензинов определяли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реактивов SEB373Hu (Cloud-Clone Corp., КНР), β2-дефензинов - набора реактивов SEА072Hu (Cloud-Clone Corp., КНР). Для оценки уровней β1- и β2-дефензинов нет общепринятых референсных значений.

Назначение препарата холекальциферола происходило дифференцированно, в зависимости от исходной обеспеченности витамином D (рис. 2).

Через 1 мес приема лечебной дозы витамина D проводили повторный контроль уровня 25(ОН)D, β1- и β2-дефензинов и назначали профилактическую дозу холекальциферола - 1000 МЕ/сут (курс - 5 мес), после чего определяли концентрацию кальцидиола в сыворотке и уровни антимикробных пептидов (АМП).

Статистическая обработка данных. Сбор данных, их последующую коррекцию, систематизацию исходной информации и статистическую обработку результатов выполняли в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2021). В качестве центра распределения была посчитана медиана, а в качестве показателей вариации - межквартильный размах (Me [Q1-Q3]).

Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Для параметрических количественных данных определяли среднее арифметическое значение (M) и ошибку средней арифметической величины (m). При сравнении совокупностей по количественным признакам (параметрический анализ) использовали t-критерий Стьюдента для несвязанных совокупностей. Сопоставление показателей витамина D, β1- и β2-дефензинов в динамике проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Статистически значимыми считались различия при p ≤ 0,05.

Результаты

Из 33 пациентов с распространенными туберкулезными процессами дефицит витамина D (от 10 до 20 нг/мл) был определен в 42,4 % (14/33) случаев, выраженный дефицит (< 10 нг/мл) - в 57,6 % (19/33). Стоит отметить, что среди пациентов, вошедших в исследование, ни в одном случае не отмечено адекватного уровня обеспеченности витамином D (уровень кальцидиола > 30 нг/мл), что не позволило сформировать группу сравнения для оценки взаимосвязи уровня витамина D, β1- и β2-дефензинов. Исследование уровня АМП (n = 33): β1-дефензин - 6,67 ± 0,83 нг/мл, β2-дефензин - 0,833 ± 0,15 нг/мл.

Результаты исследования уровня кальцидиола и АМП в динамике через 1 мес приема лечебных дозировок холекальциферола представлены в табл. 1.

Результаты исследования уровня кальцидиола и АМП в динамике через 1 мес приема лечебных дозировок холекальциферола представлены в табл. 2.

Сравнение показателей при переходе через 1 мес на дотацию холекальциферолом в профилактической дозировке не выявило статистически значимых различий через 2 и 6 мес наблюдения.

При наблюдении за течением туберкулезного процесса установлено прекращение бактериовыделения у всех 8 пациентов в период до 3 мес химиотерапии. Положительная рентгенологическая динамика (по данным КТ ОГК) в виде рассасывания и/или уплотнения фокусов инфильтрации и очагов, закрытия или уменьшения полостей распада легочной ткани отмечена у всех 33 пациентов в период от 2 до 6 мес наблюдения.

Обсуждение

Распространенность дефицита витамина D у больных туберкулезом легких очень высока, что подтверждается исследованиями, проведенными в разных странах. По данным рентгенологического исследования отмечается взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и тяжестью течения туберкулезной инфекции, массивностью бактериовыделения и распространенностью специфического поражения ОГК [11-14, 19]. Важную роль во врожденном иммунитете играет продукция АМП эпителиальными клетками верхних отделов респираторного тракта.

АМП (гранулизин, α- и β-дефензины, кателицидины, LL-37) - ключевые эффекторы врожденного иммунитета, которые обеспечивают быстрый ответ макроорганизма на инфекцию [5, 16, 20-22].

В ранее проведенном нами исследовании с участием 72 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет обнаружены значимые различия уровня 25(ОН)D и β1-дефензина в группах впервые выявленных пациентов и поступивших на повторное лечение: 13,10 ± 1,04 и 8,74 ± 1,07 нг/мл (p = 0,004644) и 6,66 ± 0,79 и 4,0 ± 0,85 нг/мл (p = 0,024816) соответственно. Полученные данные свидетельствуют о нарушении функционирования одного компонента врожденного неспецифического иммунитета при длительно текущем распространенном туберкулезе у детей и подростков [10].

Результаты настоящего исследования подтвердили наличие выраженного дефицита витамина D у подростков с распространенным туберкулезом органов дыхания - 9,35 ± 0,61 нг/мл. Продемонстрирован статистически значимый рост уровней кальцидиола, β1- и β2-дефензинов через 1 мес дотации лечебными дозировками холекальциферола. При достижении адекватного уровня витамина D через 1 мес последующее назначение холекальциферола в профилактической дозировке не выявило статистически значимых различий в уровнях 25(ОН)D, β1- и β2-дефензинов как через 2, так и через 6 мес наблюдения. В работе И.Н. Захаровой и соавт. также было показано, что индукция синтеза АМП характерна для детей всех возрастных интервалов на фоне профилактических и лечебных доз витамина D [22].

Существенное ограничение нашего исследования - отсутствие группы сравнения с адекватным уровнем витамина D на момент поступления в стационар. Этот факт не позволил оценить влияние дотации холекальциферола на динамику туберкулезного процесса.

Результаты исследований, опубликованные в зарубежной литературе, противоречивы. Так, в метаанализе эффективности и безопасности добавок витамина D при лечении туберкулеза легких, опубликованном X.Z. Tang и соавт., дается заключение о том, что добавки витамина D неэффективны при лечении туберкулеза легких [24]. Такой же вывод сделан при проведении двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования S. Sinha и соавт. [25]. Результаты, доказывающие эффективность добавления кальцитриола у пациентов с туберкулезом, имеющих дефицит 25(OH D, представлены Y. Wen и соавт.: отмечено повышение уровня CD4⁺-Т-клеток, сокращение сроков конверсии культуры мокроты и ускорение инволюции поражений в легких [14].

Одной из гипотез, объясняющих разницу между результатами эффективности добавок витамина D in vivo и in vitro, является возможное взаимодействие между препаратами, используемыми для лечения туберкулеза, и метаболизмом витамина D. В этой связи представляет интерес работа S. Chesdachai и соавт., в которой проанализирована эта связь в исследовании in vitro [26].

В этом исследовании моноциты человека культивировали с кальцитриолом и противотуберкулезными препаратами в различных концентрациях, а также анализировали активность системы hCAP18/кателицидин. Исследование показало, что культура с более низкой концентрацией изониазида приводила к сильной индукции системы hCAP18/кателицидин; рифампицин в той же концентрации подавлял ее экспрессию. Другие культуры при более высоких концентрациях изониазида или рифампицина и все культуры с этамбутолом или пиразинамидом по отдельности не приводили ни к каким изменениям в продукции кателицидина. В культуре с четырьмя препаратами, добавленными вместе в максимальной концентрации (10 мкг/мл), показано сильное ингибирование hCAP18/кателицидин в присутствии 1,25(OH)₂D₃.

Учитывая имеющиеся данные, можно предположить, что в комплексе факторов, необходимых для инициации синтеза АМП, необходимо создать оптимальную обеспеченность 25(ОН)D с применением лечебных дозировок холекальциферола как в ранний период первичной туберкулезной инфекции (вираж туберкулиновой реакции), так и при химиотерапии туберкулеза.

Заключение

Основываясь на результатах проведенного исследования, представляется целесообразным проводить дотацию витамином D у пациентов с распространенным туберкулезом органов дыхания для достижения его адекватного уровня и индукции синтеза β1- и β2-дефензинов. Необходимы дальнейшие клинические исследования для изучения эффективности применения витамина D in vivo, учитывающие несколько факторов, которые могут влиять на изменчивость результатов, включая полиморфизм генов, кодирующих VDR, взаимодействие с противотуберкулезными препаратами, дефицит других витаминов и микроэлементов, и в конечном итоге для определения наиболее подходящих дозировок для лечения и профилактики туберкулеза.

Литература

1. Bhalla A.K., Amento E.P., Clemens T.L., Holick M.F., Krane S.M. Specific high-affinity receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells: presence in monocytes and induction in T lymphocytes following activation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 57 (6): 1308-10. DOI: http://doi.org/10.1210/jcem-57-6-1308

2. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science. 1983; 221 (4616): 1181-3. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.6310748

3. Rockett K.A., Brookes R., Udalova I., Vidal V., Hill A.V., Kwiatkowski D. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces nitric oxide synthase and suppresses growth of Mycobacterium tuberculosis in a human macrophage-like cell line. Infect. Immun. 1998 Nov; 66 (11): 5314-21. DOI: http://doi.org/10.1128/IAI.66.11.5314-5321.1998

4. Crowle A.J., Ross E.J., May M.H. Inhibition by 1,25(OH)2-vitamin D3 of the multiplication of virulent tubercle bacilli in cultured human macrophages. Infect. Immun. 1987; 55 (12): 2945-50. DOI: http://doi.org/10.1128/iai.55.12.2945-2950.1987

5. Waghu F.H., Idicula-Thomas S. Collection of antimicrobial peptides database and its derivatives: Applications and beyond. Protein. Sci. 2020; 29 (1): 36-42. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/pro.3714

6. Кренев И.А., Берлов М.Н., Умнякова Е.С. Антимикробные белки и пептиды нейтрофильных гранулоцитов как модуляторы системы комплемента. Иммунология. 2021; 42 (4): 426-33. DOI: http://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-426-433

7. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Эпителиальные клетки дыхательных путей как равноправные участники врожденного иммунитета и потенциальные мишени для иммунотропных средств. Иммунология. 2020; 41 (2): 107-13. DOI: http://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113

8. Пинегин Б.В., Пащенков М.В., Пинегин В.Б., Хаитов Р.М. Эпителиальные клетки слизистых оболочек и новые подходы к иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний. Иммунология. 2020; 41 (6): 486-500. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-486-500

9. Zhang J., Guo M., Huang Z.X., Bao R, Yu Q., Dai M., Wang X., Rao Y. Calcitriol enhances pyrazinamide treatment of murine tuberculosis. Chin. Med. J. 2019; 132: 2089-95. DOI: http://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000394

10. Панова Л.В., Авербах М.М., Овсянкина Е.С., Захарова И.Н., Карасев А.В., Хохлова Ю.Ю., Стерликова С.С. Статус витамина D и уровень β1- и β2-дефензинов у детей и подростков с различными формами туберкулеза органов дыхания. Медицинский совет. 2024; 18 (1): 90-96. DOI: http://doi.org/10.21518/ms2024-006

11. Aibana O., Huang C.C., Aboud S., Arnedo-Pena A., Becerra M.C., Bellido-Blasco J.B., Bhosale R., Calderon R., Chiang S., Contreras C., Davaasambuu G., Fawzi W.W., Franke M.F., Galea J.T., Garcia-Ferrer D., Gil-Fortuño M., Gomila-Sard B., Gupta A., Gupte N., Hussain R., Iborra-Millet J., Iqbal N.T., Juan-Cerdán J.V., Kinikar A., Lecca L., Mave V., Meseguer-Ferrer N., Montepiedra G., Mugusi F.M., Owolabi O.A., Parsonnet J., Roach-Poblete F., Romeu-García M.A., Spector S.A., Sudfeld C.R., Tenforde M.W., Togun T.O., Yataco R., Zhang Z., Murray M.B. Vitamin D status and risk of incident tuberculosis disease: A nested case-control study, systematic review, and individual-participant data meta-analysis. PLoS Med. 2019; 16 (9): e1002907. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002907

12. Papagni R., Pellegrino C., Di Gennaro F., Patti G., Ricciardi A., Novara R., Cotugno S., Musso M., Guido G., Ronga L., Stolfa S., Bavaro D.F., Romanelli F., Totaro V., Lattanzio R., De Iaco G., Palmieri F., Saracino A., Gualano G.. Impact of Vitamin D in Prophylaxis and Treatment in Tuberculosis Patients. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (7): 3860. DOI: http://doi.org/10.3390/ijms23073860

13. Tamara L., Kartasasmita C.B., Alam A., Gurnida D.A. Effects of Vitamin D supplementation on resolution of fever and cough in children with pulmonary tuberculosis: A randomized double-blind controlled trial in Indonesia. J. Glob. Health. 2022; 12: 04015. DOI: http://doi.org/10.7189/jogh.12.04015

14. Wen Y., Li L., Deng Z. Calcitriol supplementation accelerates the recovery of patients with tuberculosis who have vitamin D deficiency: a randomized, single-blind, controlled clinical trial. BMC Infect. Dis. 2022; 22 (1): 436. DOI: http://doi.org/10.1186/s12879-022-07427-x

15. Tukvadze N., Sanikidze E., Kipiani M., Hebbar G., Easley K.A., Shenvi N., Kempker R.R., Frediani J.K., Mirtskhulava V., Alvarez J.A., Lomtadze N., Vashakidze L., Hao L., Del Rio C., Tangpricha V., Blumberg H.M., Ziegler T.R. High-dose vitamin D3 in adults with pulmonary tuberculosis: A double-blind randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 1059-69. DOI: http://doi.org/10.3945/ajcn.115.113886

16. Goyal J.P., Singh S., Bishnoi R., Bhardwaj P., Kaur R.J., Dhingra S., Yadav D., Dutta S., Charan J. Efficacy and safety of vitamin D in tuberculosis patients: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2022; 20 (7): 1049-59. DOI: http://doi.org/10.1080/14787210.2022.2071702

17. Приказ Минздрава России от 13 февраля 2004 № 50. Приложение № 7. URL: https://base.garant.ru/12134728/ (дата обращения: 22.07.2024)

18. Дефицит витамина D у взрослых. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов. 2016. URL: https://diseases.medelement.com/disease/дефицит-витамина-d-у-взрослых-кр-рф-2016/16715 (дата обращения: 22.07.2024)

19. Jaimni V., Shasty B.A., Madhyastha S.P., Shetty G.V., Acharya R.V., Bekur R., Doddamani A. Association of Vitamin D Deficiency and Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis. Pulm. Med. 2021; 2021: 5285841. DOI: http://doi.org/10.1155/2021/5285841

20. Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity. Mol. Cell. Endocrinol. 2010; 321 (2): 103-11. DOI: http://doi.org/10.1016/j.mce.2010.02.013

21. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Заплатников А.Л., Климов Л.Я., Пампура А.Н., Курьянинова В.А., Бережная И.В., Ждакаева Е.Д., Симакова М.А., Цуцаева А.Н., Долбня С.В., Верисокина Н.Е., Крушельницкий А.А., Махаева А.В., Сычев Д.А. Влияние витамина D на иммунный ответ организма. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 2: 29-37. DOI: http://doi.org/10.26442/26586630.2020.2.200238

22. Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Коррекция мукозального иммунитета и противовирусная терапия часто рецидивирующих хронических тонзиллитов/фарингитов с локальной репликацией герпес-вирусов. Иммунология. 2020; 41 (6): 540-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-540-548

23. Захарова И.Н., Цуцаева А.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Заплатников А.Л., Верисокина Н.Е., Дятлова А.А., Кипкеев Ш.О., Минасян А.К., Бобрышев Д.В., Анисимов Г.С., Будкевич Р.О. Витамин D и продукция дефензинов у детей раннего возраста. Медицинский совет. 2020; (1): 158-69. DOI: http://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-1-158-169

24. Tang X.Z., Huang T., Ma Y., Fu X.Y., Qian K., Yi Y.L., Wu G.H. [Meta-analysis of efficacy and safety of vitamin D supplementation in the treatment of pulmonary tuberculosis]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2020; 100 (32): 2525-31. Chinese. DOI: http://doi.org/10.3760/cma.j.cn112137-20200121-00146

25. Sinha S., Thukral H., Shareef I., Desai D., Singh B.K., Das B.K., Dhooria S., Sarin R., Singla R., Meena S.K., Pandey R.M., Pandey S., Sethi S., Kajal A., Yadav R., Aggarwal A.N., Bhadada S., Behera D. Prevention of relapse in drug sensitive pulmonary tuberculosis patients with and without vitamin D3 supplementation: A double blinded randomized control clinical trial. PLoS One. 2023; 18 (3): e0272682. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0272682

26. Chesdachai S., Zughaier S.M., Hao L., Kempker R.R., Blumberg H.M., Ziegler T.R., Tangpricha V. The effects of first-line anti-tuberculosis drugs on the actions of vitamin D in human macrophages. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2016; 6: 23-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jcte.2016.08.005

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)