Перспективы CAR-T-терапии солидных опухолей

• Пучков Илья Александрович
• Кулинич Татьяна Михайловна
• Парфенюк Елена Игоревна
• Киселева Яна Юрьевна
• Каминский Валерий Васильевич
• Шишкин Александр Михайлович
• Никируй Эрнест Ярославович
• Боженко Владимир Константинович

Резюме

Злокачественные новообразования представляют собой одну из основных причин смертности во всем мире. Несмотря на достижения в области традиционных методов лечения, таких как хирургия, лучевая и химиотерапия, эффективность этих подходов значительно снижается при наличии метастатических и рецидивирующих опухолей.

В последние годы иммунотерапия, в частности терапия клетками с химерными антигенными рецепторами (CAR), предлагает новый, многообещающий и персонализированный подход к лечению рака. CAR-T-терапия основана на генетической модификации Т-лимфоцитов пациента для экспрессии CAR, направленных против специфических опухолевых антигенов.

Несмотря на впечатляющие результаты, достигнутые в лечении гематологических злокачественных новообразований с помощью CAR-T-терапии, ее применение для лечения солидных опухолей сопряжено с рядом сложностей. Ключевыми препятствиями для внедрения CAR-T-терапии солидных опухолей являются проблемы доставки CAR-T-клеток в опухолевое микроокружение, локальная иммуносупрессия, а также гетерогенность опухоли. В данном обзоре рассматриваются стратегии, направленные на повышение эффективности и безопасности CAR-T-терапии при солидных опухолях.

Ключевые слова: CAR-T; CAR-T-терапия; иммунотерапия; солидные опухоли; опухолевые антигены; опухолевая иммуносупрессия; микроокружение опухоли; комбинированная терапия; клинические исследования

Введение

Онкология остается одной из важнейших проблем в здравоохранении, характеризуясь постоянным увеличением числа новых случаев и уровня смертности. Стандартные методы терапии, включающие хирургические вмешательства, лучевую и химиотерапию, не всегда эффективны при лечении распространенных, метастатических или рецидивирующих форм онкологических заболеваний [1], что подчеркивает необходимость поиска новых подходов. Последние исследования в области терапии рака демонстрируют значительный прогресс в иммунотерапии с введением в практику моноклональных антител к контрольным точкам иммунитета и адоптивной Т-клеточной терапии [2]. В этом случае моделирование ответа иммунной системы повышает ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Также разрабатываются многочисленные стратегии иммунотерапии, такие как мРНК-вакцины с индивидуальными опухолевыми эпитопами, онколитические вирусы и другие подходы.

CAR-T-терапия, основанная на генетической модификации иммунных клеток для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR), способных распознавать опухолевые антигены, представляет собой один из наиболее перспективных подходов к клеточной иммунотерапии рака.

Научное и клиническое сообщество в данное время высоко оценивает результаты эффективности применения CAR-T-терапии при лечении гематологических злокачественных новообразований [3]. Особую ценность эта терапия продемонстрировала при лечении В-клеточных злокачественных опухолей, например рефрактерного острого лимфобластного лейкоза, где другие методы лечения оказались непродуктивными [4]. Наиболее известными мишенями для CAR-T-клеток чаще всего являются антигены В-клеток (BCMA) при множественной миеломе [5] и антиген В-клеток CD19 при различных рецидивирующих или рефрактерных В-клеточных лимфоидных неоплазиях, включая В-клеточные лейкозы и некоторые типы лимфом [6].

Конструкция химерного антигенного рецептора (CAR) представляет собой сложную структуру, состоящую из нескольких функциональных доменов: внеклеточного антиген-связывающего домена, обеспечивающего специфическое взаимодействие с целевым антигеном на опухолевых клетках; трансмембранного домена, соединяющего вне- и внутриклеточную части; внутриклеточного сигнального домена, инициирующего активацию Т-лимфоцитов, и костимулирующего домена, усиливающего иммунный ответ.

В отличие от эндогенных Т-клеточных рецепторов, распознающих антигенные эпитопы с помощью главного комплекса гистосовместимости, конструкция CAR обеспечивает распознавание любого поверхностно экспрессируемого молекулярного эпитопа, включая неклассические мишени: углеводы, ганглиозиды и протеогликаны. Это преимущество CAR-T-терапии обусловлено независимостью действия конструкции CAR от процессинга антигена и экспрессии молекул HLA класса I [7].

Несмотря на выраженную клиническую эффективность, применение CAR-T-терапии сопровождается рядом побочных эффектов, среди которых - синдром высвобождения цитокинов, нейротоксичность и внеопухолевая токсичность, связанная с поражением здоровых тканей, не являющихся прямыми мишенями терапии [8].

Создание и структура CAR-T

Химерные антигенные рецепторы (CAR) являются искусственными белковыми конструкциями, представленными на поверхности эффекторных Т-лимфоцитов, что позволяет им специфически распознавать и элиминировать клетки, экспрессирующие определенные целевые антигены.

В зависимости от источника получения Т-лимфоцитов различают аутологичные и аллогенные CAR-T-клетки. Аутологичные CAR-T-клетки получают путем генетической модификации Т-лимфоцитов, выделенных из периферической крови пациента посредством лейкафереза с последующей сепарацией мононуклеарной фракции. Выделенные Т-лимфоциты подвергаются модификации для экспрессии специфического CAR-рецептора. Последующая ex vivo экспансия генетически модифицированных Т-лимфоцитов позволяет достичь необходимого количества клеток для терапевтического применения. Аллогенные CAR-T-клетки получают на основе Т-лимфоцитов здорового донора [9].

Молекула CAR-Т состоит из трех основных компонентов: внеклеточного (антиген-связывающего), трансмембранного и внутриклеточного доменов. Эволюция структуры CAR представлена в таблице.

Внеклеточный антиген-связывающий домен обычно представлен одноцепочечным вариабельным фрагментом моноклонального антитела (scFv), однако он также может включать пептиды или другие белки, способные распознавать специфические опухоль-ассоциированные антигены (ОАА) [10, 11].

Шарнирный (спейсерный) и трансмембранный домены CAR-Т обычно образованы фрагментами природных белков: CD3, CD4, CD8, CD28 или IgG4 [12]. Спейсер, представленный коротким пептидным линкером, соединяет антиген-связывающий домен с трансмембранным доменом, обеспечивая необходимую гибкость рецептора. Трансмембранный домен закрепляет CAR- Т в клеточной мембране Т-лимфоцита, стабилизирует структуру рецептора и играет ключевую роль в реализации эффекторной функции CAR-T-клеток [13]. Костимулирующие домены, такие как CD28 и 4-1BB (CD137), усиливают пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию цитокинов и противоопухолевую активность CAR-T-клеток in vivo. Активационный домен CAR-T, как правило, представлен доменом CD3ζ, обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки, запуская активацию Т- лимфоцитов. Это приводит к синтезу перфорина, высвобождению цитокинов, а в конечном итоге - к цитолизу и апоптозу опухолевых клеток.

Поколения CAR-T

CAR-T-клетки первого поколения, разработанные с 1989 по 1993 г., состояли из антиген-связывающего домена на основе scFv, конъюгированного с сигнальным доменом CD3 Т-клеточного рецептора. Эти конструкции обеспечивали направленное уничтожение опухолевых клеток in vitro, однако отсутствие костимулирующих сигналов ограничивало их эффективность и противоопухолевую активность in vivo, что препятствовало широкому клиническому применению [14].

CAR второго поколения были усовершенствованы за счет включения костимулирующего домена, такого как CD28 (CD4, CD8) [14]. Эта модификация привела к значительному повышению эффективности CAR-T-клеток, усилению продукции цитокинов и пролиферации Т-лимфоцитов [15].

Третье поколение CAR характеризуется наличием нескольких костимулирующих доменов, например OX40 (CD134), CD28, 4-1BB (CD137), CD27 или DAP10 (DNA-X-активирующий белок 10), в сочетании с сигнальным доменом CD3. Такая конструкция способствует дальнейшему улучшению экспансии и выживаемости Т-клеток, усилению секреции цитокинов и повышению противоопухолевой активности [16].

Четвертое поколение структурно схоже со вторым поколением, но дополнительно содержит гены, индуцирующие экспрессию цитокинов: ИФН-γ, ФНОα, ИЛ-2 и ИЛ-8, после активации CAR-Т. Это способствует усилению пролиферации и активации Т-лимфоцитов, а также усилению противоопухолевого эффекта за счет различных синергических механизмов [17, 18].

CAR пятого поколения находятся в стадии разработки, характеризуются улучшенным профилем безопасности и высокой эффективностью благодаря включению дополнительных внутриклеточных доменов и индуцируемых систем, позволяющих контролировать активацию и деактивацию CAR-T-клеток.

Для решения проблемы гетерогенности экспрессии ОАА в данный момент разрабатываются биспецифические CAR, способные распознавать два различных антигена на поверхности опухолевых клеток за счет сочетания в своем составе двух антиген-связывающих доменов. Биспецифические CAR-T-клетки демонстрируют высокую цитотоксичность и таргетное воздействие на опухолевые клетки, снижая вероятность поражения здоровых тканей и усиливая противоопухолевую активность [19].

Опыт клинического применения препаратов на основе CAR-T

В последнее десятилетие применение CAR-T-терапии в клинической практике привело к значительному улучшению прогнозов у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, включая лимфомы и множественную миелому [20]. Однако, несмотря на успехи в лечении рецидивирующих и рефрактерных гематологических заболеваний, эффективность CAR-T-терапии в отношении солидных опухолей остается недостаточной из-за иммуносупрессивного и гипоксического микроокружения опухоли и других факторов, препятствующих инфильтрации CAR-T-клеток в опухолевую ткань и способствующих развитию анергии Т-лимфоцитов [21].

В отличие от гематологических злокачественных новообразований, солидные опухоли редко экспрессируют специфический антиген, равномерно распределенный на поверхности клеток [22]. Чаще всего в качестве мишеней рассматриваются ОAA, представляющие собой аутоантигены, аномально экспрессируемые или гиперэкспрессируемые в опухолевых тканях (например раково-тестикулярные или тканеспецифические антигены). ОAA служат основой для разработки CAR-T-терапии солидных опухолей. Перспективным подходом также является использование опухолевых неоантигенов, представляющих собой опухоль-специфические антигены (ОСА), возникающих в результате соматических мутаций. Неоантигены экспрессируются исключительно на опухолевых клетках, обладают высокой иммуногенностью и меньшим потенциалом для развития внеопухолевой токсичности по сравнению с ОAA [23], что делает их привлекательными мишенями для CAR-T-терапии.

Решение проблем эффективности CAR-T- терапии солидных опухолей

Основными препятствиями на пути эффективного применения CAR-T-терапии для лечения солидных опухолей являются недостаточный хоминг CAR-T-клеток в опухолевую ткань, локальная иммуносупрессия в опухолевой микросреде, преждевременная активация CAR-T-клеток, приводящая к развитию синдрома высвобождения цитокинов, и повреждение здоровых тканей, экспрессирующих целевой антиген (off-target эффекты) (рис. 1).

Решение проблемы хоминга

Миграция Т-лимфоцитов в ткань опухоли, как правило, регулируется хемокинами, секретируемыми опухолевыми клетками или ее окружением, и хемокиновыми рецепторами (CCR/CXCR), экспрессируемыми эффекторными Т-лимфоцитами [24].

Для преодоления проблемы недостаточного трафика CAR-T-клеток одной из стратегий является усиление экспрессии рецепторов, специфичных к хемокинам, продуцируемым в ткани опухоли-мишени. Сигнальные пути, искусственно индуцированные опухолевыми лигандами, повышают способность иммунных клеток достигать целевых участков, что сопровождается повышенной экспрессией цитокинов, обладающих хемотаксическими свойствами и способных модулировать миграцию и перемещение широкого спектра иммунных и соматических клеток к опухоли.

Среди препятствий для инфильтрации CAR-T-клеток в опухолевую ткань - аномальная и неструктурированная васкуляризация опухоли [25]. Для улучшения доставки CAR-T-клеток к опухолевым клеткам изучалось воздействие антиангиогенных молекул, присутствующих в сосудистой строме многих типов злокачественных новообразований и вызывающих аномальную васкуляризацию опухоли. Улучшение трафика CAR-T-клеток к опухоли достигалось путем модификации структуры шарнирного, трансмембранного и сигнального костимулирующего доменов [26].

Решение проблемы трафика может решаться с помощью введения CAR-T-клеток непосредственно в область локализации опухоли, что улучшает их биораспределение при низкой дозировке и позволяет избежать цитотоксичности, наблюдаемой при других способах введения. Было показано, что интратуморальное, интракраниальное и интравентрикулярное введение CAR-T-клеток может быть эффективно для лечения опухолей центральной нервной системы [27].

Как подробно описано в ряде обзоров [28], стратегии по увеличению персистенции CAR-T-клеток включают: изменение условий культивирования клеток ex vivo, снижение иммуногенности конструкции CAR, модуляцию сигнальных молекул, цитокинов или их рецепторов, эктопическую экспрессию генов клеточной иммортализации и снижение степени окислительного стресса.

Наиболее широкоизученные подходы к модификации структуры CAR, разработанные для оптимизации персистенции, включают изменения в костимулирующем домене, а именно изменение размера внеклеточного спейсера и сродства scFv. В ряде исследований, опубликованных за последние несколько лет, отмечается, что расположение костимулирующего домена в клеточной мембране имеет решающее значение и что высокая эффективность может быть достигнута только в том случае, когда этот домен экспрессируется в непосредственной близости от клеточной мембраны.

Другая стратегия заключается в использовании различных режимов многократного дозирования CAR- T-клеток. Поскольку введенные CAR-T-клетки со временем могут элиминироваться и/или терять функциональную активность, повторное дозирование функциональных CAR-T-клеток решает эту проблему. Учитывая их ограниченную персистенцию и быструю потерю функциональности, наблюдаемую при использовании традиционных лентивирусных CAR-T-клеток у пациентов с солидными опухолями, дополнительное введение потенциально может позволить большему количеству функциональных CAR-T-клеток накапливаться в организме в течение более длительного периода времени, избегая повторной лимфодеплеции. Повторное введение решает также проблему длительной персистенции CAR-T-клеток, что позволяет использовать мРНК-трансдуцированные CAR-T-клетки (получаемые либо ex vivo, либо in situ) [29, 30].

Наконец, в некоторых исследованиях описывается получение функциональных CAR-T-клеток in situ после внутривенных инъекций лентивирусных векторов или липидных наночастиц, способных к целенаправленной доставке мРНК CAR [31]. Разработка этих технологий может изменить текущие подходы к лечению, поскольку она позволяет избежать необходимости в создании дорогостоящих и трудоемких производств для получения CAR-T-клеток ex vivo, не потребует повторной лимфодеплеции и может быть легко адаптирована к многократному дозированию в различных условиях.

Стратегия поиска доступных опухолевых неоантигенов

Несмотря на то что ОСА и опухолевые неоантигены представляют собой перспективные мишени для разработки высокоэффективных CAR-T-клеток, в настоящее время идентифицировано ограниченное количество практически применимых ОСА, таких как мутации в генах TP53, HRAS/KRAS/NRAS и BRAF [32]. ОСА могут использоваться для создания терапии на основе специфических Т-клеточных рецепторов, CAR-T-клеток или биспецифических антител. Одним из основных препятствий использования ОСА в качестве мишеней является низкое содержание этих антигенов на поверхности клетки (обычно < 100), тогда как для CAR-T-лимфоцита требуется несколько сотен или тысяч копий для идентификации антигена и последующей активации [32]. В связи с этим разработка методов прогнозирования и идентификации антигенов для ОСА имеет первостепенное значение при создании перспективных направлений противоопухолевой терапии.

Антигены, связанные с микроокружением опухоли, были описаны M.H. Andersen в качестве терапевтических мишеней [33]. Комбинированное нацеливание на такие антигены стимулирует иммунные клетки в опухолевой микросреде (ОМС), восстанавливая их иммунную активность, и формирует микроокружение, препятствующее неоангиогенезу и дальнейшему росту и распространению опухоли.

Решение проблемы гетерогенности антигенов в опухоли и их экранирования

Гетерогенность ОСА представляет собой фактор, влияющий на эффективность терапии, поскольку разнообразие антигенов может снижать распознаваемость опухолевых клеток CAR-T-клетками. Эта антигенная вариабельность способствует селекции клеток, нечувствительных к терапии, что, в свою очередь, может увеличить вероятность рецидива опухоли. В отличие от злокачественных лимфом или множественной миеломы, характеризующихся почти равномерно высокой экспрессией CD19/CD20 или BCMA, экспрессия потенциальных для иммунотерапии антигенов в солидных опухолях, как правило, ниже и отличается значительной вариабельностью.

Следует подчеркнуть, что при исследовании терапевтического воздействия CAR-T-клеток у пациентов с солидными новообразованиями уровень экспрессии целевого антигена на поверхности опухолевых клеток является одним из основных прогностических факторов противоопухолевого ответа.

Для преодоления гетерогенности распределения антигена в опухоли используются три основных подхода:

нацеливание на множественные опухолевые антигены;

способность CAR-T-клеток уничтожать антиген-отрицательные опухолевые клетки;

стимуляция (модуляция) ОМС для активации эндогенных иммунных реакций [34].

К этим методам также относится трансдукция Т-лимфоцитов несколькими конструкциями CAR или проектирование CAR с двумя (или более) сайтами связывания, такими как, например, CD19/CD20 или CD19/CD22, в случае терапии В-клеточных лимфом. Существует ряд других способов для преодоления опухолевой гетерогенности - это создание универсальных CAR, функционирующих посредством экспрессии внеклеточного адапторного домена, который действует как мост между CAR-рецептором и растворимым лигандом (антителом, ScFv), нацеленным на опухолевый антиген [35], и использование CAR-T-клеток, нацеленных на гликозилированные антигены, экспрессируемые на опухолевых клетках [36].

Способы повышения функциональной активности CAR-T-клеток для лечения пациентов с солидными опухолями

Для достижения эффекта CAR-T-терапии у пациентов с солидными опухолями выделяют две основные стратегии: увеличение доставки, персистенции CAR-T-клеток и снижение потерь ими своей функциональности. В рамках этой стратегии для улучшения эффективности используется лимфодеплеция с высокодозной химиотерапией с целью снижения числа циркулирующих лимфоцитов и улучшению эффективности терапии. Также повысить персистенцию CAR-T-клеток и сохранить их функциональность можно путем использования методов редактирования генома, обычно CRISPR/Cas9, для подавления возможных ингибирующих факторов, позволяя Т-лимфоцитам находиться в покое и, таким образом, предотвращать хроническую (конститутивную) стимуляцию [37].

Ключевой проблемой, ассоциированной с данной стратегией, является необходимость внедрения множественных генетических изменений, что часто вызывает значительные трудности при работе с первичными Т-лимфоцитами. В настоящее время, применяя лентивирусные векторы, можно осуществить экспрессию одного или, возможно, двух дополнительных трансгенов, интегрированных с CAR-клеткой посредством "саморасщепляющихся" пептидов, таких как Р2A, Т2А и т.п. В то же время использование ретровирусных систем, обладающих более высоким пределом нагрузки по сравнению с лентивирусами, позволяет осуществлять одновременную экспрессию до четырех отдельных трансгенов при условии адекватного поддержания титра и уровня экспрессии трансгенов.

В доклинических исследованиях, тестирующих CAR-T-клетки, многие клетки проявляют свою эффективность и функциональность на ранних этапах, но большинство из них находится за пределами самой опухоли. По мере приближения к опухоли CAR-T-лимфоциты постепенно становятся гипофункциональными, что приводит к короткому периоду их воздействия на опухоль. Подход к решению этой проблемы заключается в разработке методов модификации Т-клеток либо ОМС [38, 39].

Наиболее перспективные доклинические подходы включают инженерию CAR-T-клеток для лечения солидных опухолей по следующим направлениям:

1) ингибирование иммунных контрольных точек посредством секреции антител против мембранных белков или рецепторов PD-1 и экспрессия доминантно-негативных или "переключающих" рецепторов, а также нокдаун PD-1 с использованием технологии CRISPR/Cas9;

2) удаление или нокдаун внутриклеточных ингибирующих молекул, таких как SHP1, PTEN, cbl-b, диацилглицеролкиназа DGK, фосфатаза PTNPN2, DNMT3A81, NR4A и др. [40];

3) конструирование CAR-T-клеток с повышенной устойчивостью к ингибирующим факторам, присутствующим в ОМС, таким как ТФРβ (путем экспрессии доминантно-негативного аллеля TGFBR2), аденозину и ПГЕ2 (с использованием внутриклеточного цАМФ-блокирующего пептида) и активным формам кислорода (АФК) (путем экспрессии каталазы);

4) секреция различных активирующих медиаторов, таких как биспецифические антитела, активирующие молекулы РНК, а также цитокины, например ИЛ-12 и агонисты TLR5 [41];

5) экспрессия химерных активирующих рецепторов цитокинов, которые связываются с ингибирующими цитокинами опухолевого окружения, такими как ИЛ-12 и ИЛ-6.

Решение проблемы внеопухолевой токсичности

Один из побочных эффектов, наблюдаемых при CAR-T-терапии, - возникновение нецелевой токсичности, связанной с возможной экспрессией OAA в нормальных тканях (рис. 1В). Например, OAA, такие как HER2 и EGFR, сверхэкспрессируются в опухолевых клетках и на низком уровне - в нормальных эпителиальных тканях. Это подтверждено результатами ряда исследований, показавших токсичность анти-HER2-CAR-T-клеток по отношению к здоровым тканям. Токсический внеопухолевый эффект также наблюдался при применении других CAR-клеток, нацеленных на высокие уровни OAA, при этом особо серьезные случаи нецелевой токсичности способны приводить к смерти пациента.

Локальное введение в очаг заболевания является подходом, который может ограничить внеопухолевую токсичность. Важно отметить, что выбор в качестве мишеней оптимальных ОАА или ОСА с ограниченной экспрессией на жизненно важных здоровых тканях (таких, например, как раково-тестикулярные антигены) является ключевым для обеспечения безопасности и эффективности CAR-T-терапии [42].

Развитие резистентности

Одной из наиболее значимых проблем, препятствующих внедрению препаратов на основе CAR-T-клеток в клиническую практику, является развитие резистентности опухолей к таким препаратам после первоначального высокого уровня иммунного ответа.

Явление переноса антигена из опухолевых клеток в CAR-T-клетки в процессе трогоцитоза наблюдалось на модельных клетках лейкемии у мышей. Обратимая потеря антигена происходит в результате его переноса в Т-клетки, что приводит к снижению плотности антигенов на поверхности опухолевых клеток и, следовательно, ставит под угрозу активность Т-клеток из-за недостатка мишеней [43].

Использование биспецифических CAR стало основным подходом для преодоления проблемы переноса или снижение уровня экспрессии антигена. В рамках этого подхода разрабатываются CAR, которые способны распознавать как CD19 и CD20, так и CD19 и CD22, что применимо для терапии В-клеточных лимфом (рис. 2Б) [44]. Кроме того, разрабатываются комбинации CAR, специфичных к нескольким мишеням, в случае солидных опухолей, таких как GD2 и EBV для нейробластом и т.п. [45, 46].

Стратегии преодоления иммуносупрессивного микроокружения опухоли

В процессе опухолевого развития ее иммуносупрессивное микроокружение (ИМО) способствует росту опухолевых клеток, поддерживает их функции, инвазию и распространение, а также ангиогенез для преодоления гипоксической и кислой среды [47]. Наличие ИМО приводит к неэффективной инфильтрации CAR-T-клеток в солидные опухоли, деактивации и истощению Т-лимфоцитов при длительном пребывании в опухолевой ткани. Когда CAR-T-клетки достигают опухоли, они сталкиваются со сложной структурой ИМО, включающей множество факторов, препятствующих проникновению, таких как измененный внеклеточный матрикс, переменное давление интерстициальной жидкости, гипоксические области, а также иммуносупрессивные и регуляторные Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки и макрофаги, ассоциированные с опухолью [48].

С учетом того, что опухолевые клетки потребляют значительное количество питательных веществ в ИМО, между ними и CAR-T-клетками возникает конкуренция за энергетические ресурсы, что может служить основой для создания стратегии подавления метаболизма опухоли. Одной из стратегий преодоления ИМО является создание "защищенных" CAR-T-клеток, которые индуцируют секрецию иммуностимулирующих цитокинов, таких как ИЛ-12, ИЛ-18 или ИЛ-15, что может изменить ОМС и привести к повышению стабильности CAR-T-клеток, а также к активации эндогенных иммунных клеток, включая НК-клетки [46].

Другой подход к преодолению локальной иммуносупрессии опухоли включает комбинацию CAR-T-клеток с антителами-ингибиторами контрольных точек на иммунных клетках. Данный метод продемонстрировал возможность снятия барьеров для иммунного ответа и значительного увеличения противоопухолевой эффективности CAR-T-клеток [49].

Помимо гипоксии, CAR-T-клетки также подвергаются воздействию повышенного уровня активных форм кислорода в ИМО, что негативно сказывается на их жизнеспособности. Для решения этой проблемы были разработаны CAR-T-клетки, коэкспрессирующие фермент каталазу (CAR-CAT), который ускоряет превращение перекиси водорода в воду [50]. Этот бицистронный CAR продемонстрировал снижение накопления АФК в ИМО и противоопухолевую активность даже в условиях высокого содержания перекисных форм. Кроме того, CAR-CAT-клетки обеспечили значительную защиту нетрансфецированных иммунных эффекторов (рис. 1Б).

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) - один из наиболее распространенных токсических эффектов, возникающих после инфузии CAR-T-клеток. Считается, что СВЦ развивается в результате активации CAR-T-клеток при распознавании целевого антигена на поверхности опухолевых клеток (а также при связывании с растворимой формой антигена, в случае солидных опухолей), что приводит к высвобождению воспалительных цитокинов (рис. 1Г). Эти цитокины запускают активацию других иммунных клеток, включая моноциты и макрофаги, что сопровождается прогрессирующим увеличением выработки цитокинов, усилением воспалительного ответа и способствует проявлению симптомов СВЦ [51].

Клинические проявления СВЦ варьируют от легких (повышенная температура, гипотония) до тяжелых токсических эффектов, таких как полиорганная недостаточность, нейротоксичность, судороги и кома [52]. Токсичность, вызванная СВЦ, как правило, обратима при проведении поддерживающей терапии, однако степень выраженности синдрома индивидуальна и может зависеть от типа применяемого CAR-T-рецептора. Для смягчения симптомов СВЦ применяются различные стратегии, включая блокаду рецепторов цитокинов и кортикостероидов (рис. 1Г). Некоторые одобренные FDA препаратов моноклональных антител для лечения СВЦ после терапии CAR-T-клетками включают препараты тоцилизумаб, силтуксимаб и сарилумаб.

Заключение

В последние несколько лет в ряде стран были одобрены несколько препаратов CAR-T-клеток для практического использования в лечении острых лимфобластных и хронических лимфоцитарных лейкозов, множественной миеломы и различных форм лимфом [53]. В частности, были одобрены CAR-T-клетки, нацеленные на CD19, для лечения В-клеточного острого лимфобластного лейкоза и В-клеточной неходжкинской лимфомы, а также CAR-T-клетки, нацеленные на BCMA, для лечения множественной миеломы.

Согласно опубликованным клиническим исследованиям CAR-T-клеток, нацеленных на BCMA, была достигнута частота полной ремиссии от 29 до 60 % у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой и до 85 и 100 % у пациентов с острым лимфобластным лейкозом и рефрактерным или рецидивирующим В-клеточным лейкозом при нацеливании на CD19 [54]. Однако необходимы дальнейшие разработки в усовершенствовании CAR-T-систем для распространения полученных успехов на лечение солидных опухолей [55]. Добавление костимулирующих доменов в CAR-T второго и третьего поколения улучшило устойчивость клеток in vivo, и в настоящее время разрабатываются новые поколения CAR-T-клеток, нацеленные на решение проблем, связанных с изменениями в ОМС (см. рис. 1). Также предпринимаются усилия по созданию мультиспецифичных CAR-T-клеток для преодоления проблемы экранирования и гетерогенности опухолевых антигенов. Функциональные мультиспецифические CAR, включающие в свою структуру нанотела и другие новые молекулы с противоопухолевой активностью, способны эффективно устранять рецидивы после CAR-T-терапии, обеспечивая индивидуализированный терапевтический подход к фенотипически гетерогенным видам опухолей [45].

Использование технологии редактирования генов CRISPR/Cas9, позволяющей эффективно блокировать клеточные молекулы HLA и T-клеточные рецепторы, прогнозирует значительные успехи в применении CAR-T-терапии в медицинской практике. Этот подход может существенно повлиять на экономическую эффективность и методологию разработки Т-клеточной терапии в ближайшие годы (рис. 2).

Для преодоления ограничений, связанных с терапией на основе CAR-T, были разработаны новые конструкции рецепторов. Активность CAR-клеток может регулироваться индуцируемыми лекарственными средствами с помощью адаптивных механизмов типа "включение и уничтожение" или через конъюгацию с определенными пептидами и молекулами Fab [56].

Широко применяются scFv, модификация сродства которых к антигенам позволяет улучшить селективность целевых клеток, что, в свою очередь, снижает внеопухолевые эффекты токсичности [57]. Нанотела VHH и антитела, полученные из вариабельного домена тяжелой цепи, способные присоединяться к сайтам распознавания антигена благодаря своей оптимальной стабильности и высокой аффинности, улучшают специфическое связывание антител и CAR-Т-клеток.

Результаты разработки CAR-Т-клеток четвертого и пятого поколений демонстрируют обнадеживающие и устойчивые эффекты в терапии солидных опухолей и способствуют активному развитию данной области медицины в последние годы [58]. Серьезное внимание уделяется внедрению молекулярных переключающих систем, позволяющих индуцировать активность CAR-T-клеток и контролировать их жизнеспособность при циркуляции в организме пациента. Тем не менее сегодняшняя себестоимость CAR-T-терапии по-прежнему является серьезным препятствием на пути ее широкого применения. Однако с учетом планируемого распространения данной технологии в большинстве международных клинических центров ожидается значительное снижение затрат на нее, что основывается на принципе экономии за счет масштабирования технологии CAR-T.

Кроме того, в ходе дальнейших исследований могут быть разработаны новые, более экономичные методы, такие как создание готовых (аллогенных) CAR-T-клеток из Т-лимфоцитов здоровых доноров для непосредственного использования у различных групп пациентов. Это значительно снизило бы производственные затраты, связанные с разработкой индивидуальной CAR-T-клеточной терапии для каждого пациента [59].

Литература

1. GlobalSurg Collaborative and National Institute for Health Research Global Health Research Unit on Global Surgery. Global variation in postoperative mortality and complications after cancer surgery: a multicentre, prospective cohort study in 82 countries. Lancet. 2021; 397: 387-97. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00001-5

2. Sirini C., De Rossi L., Moresco M.A., Casucci M. CAR T cells in solid tumors and metastasis: paving the way forward. Cancer Metastasis Rev. 2024; 1-18. PMID: 39316265. DOI: https://doi.org/10.1007/s10555-024-10213-7

3. June C.H., O’Connor R.S., Kawalekar O.U., Ghassemi S., Milone M.C. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018; 359 (6382): 1361-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aar6711

4. Терещенко В.П., Кузнецова М.С., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Курилин В.В., Алсаллум А., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Характеристика лимфоцитов с MAGE-A4-специфичным TCR-подобным CAR-рецептором in vitro. Иммунология. 2022; 43 (4): 401-11. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-401-411

5. Wang T., He T., Ma L., Yang Y., Feng R., Ding Y., Shan Y., Bu B., Qi F., Wu F., Lu X.-A., Liu H. Clinical Outcomes of BCMA CAR-T Cells in a Multiple Myeloma Patient with Central Nervous System Invasion. Front. Oncol. 2022; 12: 854448. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2022.854448

6. Abramson J.S., Palomba M.L., Gordon L.I., Lunning M.A., Wang M., Arnason J., Mehta A., Purev E., Maloney D.G., Andreadis C., Sehgal A., Solomon S.R., Ghosh N., Albertson T.M., Garcia J., Kostic A., Mallaney M., Ogasawara K., Newhall K., Kim Y., Li D., Siddiqi T. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020; 396: 839-52. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31366-0

7. Chmielewski M., Hombach A.A., Abken H. Antigen-specific T-cell activation independently of the MHC: Chimeric antigen receptor-redirected T cells. Front. Immunol. 2013; 4 (371). DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00371

8. Parikh R.H., Lonial S. Chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiple myeloma: a comprehensive review of current data and implications for clinical practice. CA: Cancer J. Clin. 2023; 73: 275-85. DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21771

9. Heiblig M., Elhamri M., Michallet M., Thomas X. Adoptive immunotherapy for acute leukemia: new insights in chimeric antigen receptors. World J. Stem Cells. 2015; 7 (7): 1022-38. DOI: https://doi.org/10.4252/wjsc.v7.i7.1022

10. Филиппова Ю.Г., Кузнецова М.С., Шевченко Ю.А., Терещенко В.П., Фишер М.С., Курилин В.В., Пашкина Е.А., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Фенотип и эффекторные функции GD2-специфичных CAR-T-клеток in vitro. Иммунология. 2022; 43 (5): 525-35. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-525-535

11. Lam N., Trinklein N.D., Buelow B., Patterson G.H., Ojha N., Kochenderfer J.N. Anti-BCMA chimeric antigen receptors with fully human heavy-chain-only antigen recognition domains. Nat. Commun. 2020; 11 (1): 283. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-14119-9

12. Julamanee J., Terakura S., Umemura K., Adachi Y., Miyao K., Okuno S., Takagi E., Sakai T., Koyama D., Goto T., Hanajiri R., Hudecek M., Steinberger P., Leitner J., Nishida T., Murata M., Kiyoi H. Composite CD79A/CD40 co-stimulatory endodomain enhances CD19CAR-T cell proliferation and survival. Mol. Ther. 2021; 29 (9): 2677-90. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.04.038

13. Sterner R.C., Sterner R.M. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021; 11 (4): 69. DOI: https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7

14. Ajina A., Maher J. Strategies to address chimeric antigen receptor tonic signaling. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 (9): 1795-815. DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-17-1097

15. Gardner R.A., Finney O., Annesley C., Brakke H., Summers C., Leger K., Bleakley M., Brown C., Mgebroff S., Kelly-Spratt K.S., Hoglund V., Lindgren C., Oron A.P., Li D., Riddell S.R., Park J.R., Jensen M.C. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017; 129 (25): 3322-31. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2017-02-769208

16. Katz S.C., Burga R.A., McCormack E., Wang L.J., Mooring W., Point G.R., Khare P.D., Thorn M., Ma Q., Stainken B.F., Assanah E.A., Davies R., Espat N.J., Junghans R.P. Phase I hepatic immunotherapy for metastases study of intra-arterial chimeric Antigen receptor-modified T-cell therapy for CEA + liver metastases. Clin. Cancer Res. 2015; 21 (14): 3149-59. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-1421

17. Dejenie T.A., Medhin M.T.G., Terefe G.D., Admasu F.T., Tesega W.W., Abebe E.C. Current updates on generations, approvals, and clinical trials of CAR T-cell therapy. Hum. Vaccines Immunother. 2022; 18 (6): 2114254. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2022.2114254

18. Keshavarz A., Salehi A., Khosravi S., Shariati Y., Nasrabadi N., Kahrizi M.S., Maghsoodi S., Mardi A., Azizi R., Jamali S., Fotovat F. Recent findings on chimeric antigen receptor (CAR)-engineered immune cell therapy in solid tumors and hematological malignancies. Stem. Cell Res. Ther. 2022; 13 (1): 482. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-022-03163-w

19. Kloss C.C., Condomines M., Cartellieri M., Bachmann M., Sadelain M. Combinatorial antigen recognition with balanced signaling promotes selective tumor eradication by engineered T cells. Nat. Biotechnol. 2013; 31 (1): 71. DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.2459

20. Jain P., Nastoupil L., Westin J., Lee H.J., Navsaria L., Steiner R.E., Ahmed S., Moghrabi O., Oriabure O., Chen W., Badillo M., Flowers C.R., Wang M.L. Outcomes and management of patients with mantle cell lymphoma after progression on brexucabtagene autoleucel therapy. Br. J. Haematol. 2021; 192 (2): e38-42. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.17197

21. Simsek H., Klotzsch E. The solid tumor microenvironment - breaking the barrier for T cells. Bioessays. 2022; 44 (6): 2100285. DOI: https://doi.org/10.1002/bies.202100285

22. Martinez M., Moon E.K. CAR T cells for solid tumors: new strategies for finding, infiltrating, and surviving in the tumor microenvironment. Front. Immunol. 2019; 10: 128. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00128

23. Zhang Z., Lu M., Qin Y., Gao W., Tao L., Su W., Zhong J. Neoantigen: a new breakthrough in tumor immunotherapy. Front. Immunol. 2021; 12: 672356. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.672356

24. Nisar S., Yousuf P., Masoodi T., Wani N.A., Hashem S., Singh M., Sageena G., Mishra D., Kumar R., Haris M., Bhat A.A., Macha M.A. Chemokine-cytokine networks in the head and neck tumor microenvironment. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (9): 1. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22094584

25. Kozani P.S., Kozani P.S., Rahbarizadeh F. Addressing the obstacles of CAR T cell migration in solid tumors: wishing a heavy traffic. Crit. Rev. Biotechnol. 2022; 42: 1079-98. DOI: https://doi.org/10.1080/07388551.2021.1988509

26. Stock S., Benmebarek M.R., Kluever A.K., Darowski D., Jost C., Stubenrauch K.G., Benz J., Freimoser-Grundschober A., Moessner E., Umana P., Subklewe M., Endres S., Klein C., Kobold S. Chimeric antigen receptor T cells engineered to recognize the P329G-mutated Fc part of effector silenced tumor antigen-targeting human IgG1 antibodies enable modular targeting of solid tumors. J. Immunother. Cancer. 2022; 10 (7): e005054. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2022-005054

27. Brown C.E., Aguilar B., Starr R., Yang X., Chang W.C., Weng L., Chang B., Sarkissian A., Brito A., Sanchez J.F., Ostberg J.R., D’Apuzzo M., Badie B., Barish M.E., Forman S.J. Optimization of IL13Ra2-targeted chimeric antigen receptor T cells for improved anti-tumor efficacy against glioblastoma. Mol. Ther. 2018; 26 (1): 31-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.10.002

28. Lopez-Cantillo G., Uruena C., Camacho B.A., Ramirez-Segura C. CAR-T cell performance: how to improve their persistence? Front. Immunol. 2022; 13: 878209. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.878209

29. Moretti A., Ponzo M., Nicolette C.A., Tcherepanova I.Y., Biondi A., Magnani C.F. The past, present, and future of non-viral CAR T cells. Front. Immunol. 2022; 13: 867013. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.867013

30. Foster J.B., Barrett D.M., Kariko K. The emerging role of in vitro-transcribed mRNA in adoptive T cell immunotherapy. Mol. Ther. 2019; 27 (4): 747-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.01.018

31. Rurik J.G., Tombacz I., Yadegari A., Fernandez P.O.M., Shewale S.V., Li L., Kimura T., Soliman O.Y., Papp T.E., Tam Y.K., Mui B.L., Albelda S.M., Pure E., June C.H., Aghajanian H., Weissman D., Parhiz H., Epstein J.A. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022; 375 (6576): 91-6. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abm0594

32. Pearlman A.H., Hwang M.S., Konig M.F., Hsiue E.H.-C., Douglass J., DiNapoli S.R., Mog B.J., Bettegowda C., Pardoll D.M., Gabelli S.B., Papadopoulos N., Kinzler K.W., Vogelstein B., Zhou S. Targeting public neoantigens for cancer immunotherapy. Nat. Cancer. 2021; 2 (5): 487-97. DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-021-00210-y

33. Andersen M.H. Tumor microenvironment antigens. Semin. Immunopathol. 2023; 45 (2): 253-64. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-022-00966-0

34. D’Souza R.R., Dimou P., Bughda R., Hawkins E., Babe C.L., Klampatsa A. Overcoming tumor antigen heterogeneity in CAR-T cell therapy for malignant mesothelioma (MM). J. Cancer Metastasis Treat. 2022; 8 (5): 28. DOI: https://doi.org/10.20517/2394-4722.2022.51

35. Minutolo N.G., Sharma P., Poussin M., Shaw L.C., Brown D.P., Hollander E.E., Smole A., Rodriguez-Garcia A., Hui J.Z., Zappala F., Tsourkas A., Powell Jr D.J. Quantitative control of gene-engineered T-cell activity through the covalent attachment of targeting ligands to a universal immune receptor. J. Am. Chem. Soc. 2020; 142 (14): 6554-68. DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.9b11622

36. Meril S., Harush O., Reboh Y., Matikhina T., Barliya T., Cohen C.J. Targeting glycosylated antigens on cancer cells using siglec-7/9-based CAR T-cells. Mol. Carcinog. 2020; 59 (7): 713-23. DOI: https://doi.org/10.1002/mc.23213

37. Gumber D., Wang L.D. Improving CAR-T immunotherapy: overcoming the challenges of T cell exhaustion. EBioMedicine. 2022; 77: 103941. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.103941

38. Киселевский М.В., Чикилева И.О., Ситдикова С.М., Власенко Р.Я., Караулов А.В. Перспективы применения генетически модифицированных лимфоцитов с химерным Т-клеточным рецептором (CAR-T-клеток) для терапии солидных опухолей. Иммунология. 2019; 40 (4): 48-55. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-14006

39. Liu Y., Peng C., Ahad F., Zaidi S.A.A., Muluh T.A., Fu Q. Advanced Strategies of CAR-T Cell Therapy in Solid Tumors and Hematological Malignancies. Recent Pat. Anticancer Drug Discov. 2024; 19 (5): 557-72. DOI: https://doi.org/10.2174/0115748928277331231218115402

40. Mai D., Johnson O., Reff J., Fan T.J., Scholler J., Sheppard N.C., June C.H. Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2023; 120 (12): e2218632120. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2218632120

41. Smole A., Benton A., Poussin M.A., Eiva M.A., Mezzanotte C., Camisa B., Greco B., Sharma P., Minutolo N.G., Gray F., Bear A.S., Baroja M.L., Cummins C., Xu C., Sanvito F., Goldgewicht A.L., Blanchard T., Rodriguez-Garcia A., Klichinsky M., Bonini C., June C.H., Posey Jr A.D., Linette G.P., Carreno B.M., Casucci M., Powell Jr D.J. Expression of inducible factors reprograms CAR-T cells for enhanced function and safety. Cancer Cell. 2022; 40 (12): 1470-87. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.11.006

42. Jogalekar M.P., Rajendran R.L., Khan F., Dmello C., Gangadaran P., Ahn B.C. CAR T-Cell-Based gene therapy for cancers: new perspectives, challenges, and clinical developments. Front. Immunol. 2022; 13: 925985. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.925985

43. Hamieh M., Dobrin A., Cabriolu A., van der Stegen S.J.C., Giavridis T., Mansilla-Soto J., Eyquem J., Zhao Z., Whitlock B.M., Miele M.M., Li Z., Cunanan K.M., Huse M., Hendrickson R.C., Wang X., Riviere I., Sadelain M. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature. 2019; 568 (7750): 112-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1054-1

44. Qin H., Ramakrishna S., Nguyen S., Fountaine T.J., Ponduri A., Stetler-Stevenson M., Yuan C.M., Haso W., Shern J.F., Shah N.N., Fry T.J. Preclinical development of bivalent chimeric antigen receptors targeting both CD19 and CD22. Mol. Ther. Oncolytics. 2018; 11: 127-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.omto.2018.10.006

45. Кузнецова М.С., Терещенко В.П., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Курилин В.В., Алсаллум А., Алрхмун С., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Фенотипические и функциональные особенности генерированных in vitro TCR-Т-клеток, специфичных к опухоль-ассоциированному антигену NY-ESO-1. Иммунология. 2022; 43 (5): 536-47. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-536-547

46. Zimmermann K., Kuehle J., Dragon A.C., Galla M., Kloth C., Rudek L.S., Sandalcioglu I.E., Neyazi B., Moritz T., Meyer J., Rossig C., Altvater B., Eiz-Vesper B., Morgan M.A., Abken H., Schambach A. Design and Characterization of an “All-in-One” Lentiviral Vector System Combining Constitutive Anti-GD2 CAR Expression and Inducible Cytokines. Cancers (Basel). 2020; 12 (2): 375. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12020375

47. Liu G., Rui W., Zhao X., Lin X. Enhancing CAR-T cell efficacy in solid tumors by targeting the tumor microenvironment. Cell Mol. Immunol. 2021; 18 (5): 1085-95. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-021-00655-2

48. Guzman G., Reed M.R., Bielamowicz K., Koss B., Rodriguez A. CAR-T Therapies in Solid Tumors: Opportunities and Challenges. Curr. Oncol. Rep. 2023; 25 (5): 479-89. DOI: https://doi.org/10.1007/s11912-023-01380-x

49. Wei S.C., Duffy C.R., Allison J.P. Fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy. Cancer Discov. 2018; 8 (9): 1069-86. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0367

50. Ligtenberg M.A., Mougiakakos D., Mukhopadhyay M., Witt K., Lladser A., Chmielewski M., Riet T., Abken H., Kiessling R. Coexpressed catalase protects chimeric antigen receptorredirected T cells as well as bystander cells from oxidative stress-induced loss of antitumor activity. J. Immunol. 2016; 196 (2): 759-66. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401710

51. Santomasso B., Bachier C., Westin J., Rezvani K., Shpall E.J. The other side of CAR T-cell therapy: cytokine release syndrome, neurologic toxicity, and financial burden. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. 2019; 39: 433-44. DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_238691

52. Rendo M.J., Joseph J.J., Phan L.M., DeStefano C.B. CAR T-cell therapy for patients with multiple myeloma: current evidence and challenges. Blood Lymphat. Cancer. 2022; 12: 119-36. DOI: https://doi.org/10.2147/BLCTT.S327016

53. Sengsayadeth S., Savani B.N., Oluwole O., Dholaria B. Overview of approved CAR-T therapies, ongoing clinical trials, and its impact on clinical practice. Eur. J. Haematol. 2021; 3 (Suppl 1): 6-10. DOI: https://doi.org/10.1002/jha2.338

54. Martin T., Jackson C.C., Pacaud L., Madduri D., Jagannath S. Recent Advances in the Use of Chimeric Antigen Receptor-Expressing T-Cell Therapies for Treatment of Multiple Myeloma. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2023; 23 (1): 22-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clml.2022.09.001

55. Shargian L., Raanani P., Yeshurun M., Gafter-Gvili A., Gurion R. Chimeric antigen receptor T-cell therapy is superior to standard of care as second-line therapy for large B-cell lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Br. J. Haematol. 2022; 198: 838-46. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.18335

56. Wu C.-Y., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor. Science. 2015; 350 (6258): aab4077. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aab4077

57. Park S., Shevlin E., Vedvyas Y., Zaman M., Park S., Hsu Y.-M.S., Min I.M., Jin M.M. Micromolar affinity CAR T cells to ICAM-1 achieves rapid tumor elimination while avoiding systemic toxicity. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 14366. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-14749-3

58. Терещенко В.П., Сенников С.В. Опухолевые ксенотрансплантаты как модель для доклинических испытаний генетически модифицированных клеточных препаратов. Иммунология. 2021; 42 (6): 730-41. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-730-741

59. Лопатникова Ю.А., Шевченко Ю.А., Филиппова Ю.В., Фишер М.С., Облеухова И.А., Завьялов Е.Л., Соловьева О.И., Разумов И.А., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Разработка экспериментальных моделей ксенотрансплантата опухолей человека на мышах для доклинических исследований invivo препаратов для клеточной иммунотерапии. Иммунология. 2023; 44 (6): 709-20. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-6-709-720

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)