Холинергическая модуляция секреторной функции тучных клеток

• Кутукова Надежда Александровна
• Полевщиков Александр Витальевич

Резюме

Введение. Один из аспектов контроля воспаления - скоординированная работа нервной и иммунной системы. Благодаря широкому набору активационных рецепторов и медиаторов, присущих обеим системам организма, а также анатомической колокализации с нервными волокнами, тучные клетки (ТК) выступают в роли ключевых посредников между интегрирующими системами, формируя нейромастоцитарные функциональные единицы, в рамках которых происходит двунаправленное взаимодействие. Экспериментально показана иммунорегулирующая противовоспалительная роль блуждающего нерва, эффекты которого опосредованы α7-никотиновым рецептором ацетилхолина (α7-нАХР). Однако вопрос о холинергической регуляции ТК остается открытым.

Цель исследования - оценка влияния ацетилхолина (АХ) на секреторную функцию ТК.

Материал и методы. Источником ТК служили клетки перитонеального экссудата (ПТК) мыши. Оценивали дозозависимое влияние АХ (10^-4-10^-7 М) на спонтанную дегрануляцию ПТК и индуцированную анти-IgE-антителами (0,5 мкг/мл) по уровню высвобождения гистамина (метод Шора) и β-гексозаминидазы (расщепление хромогенного субстрата) через 5 и 15 мин после внесения холиномиметика. Для ингибиции связывания АХ с α7-нАХР использовали блокатор α-бунгаротоксин (10^-6 М).

Результаты. АХ вызывал дегрануляцию нестимулированных ПТК. Спустя 5 мин после внесения в культуру клеток АХ в концентрации 10^-5 М наблюдался максимальный стимулирующий секрецию эффект с повышением уровня либерации гистамина на 39 %, β-гексозаминидазы - на 47 %. В случае ПТК, предстимулированных анти-IgE-антителами, АХ, напротив, дозозависимо понижал выброс преформированных медиаторов на 20-30 %. Ингибирующий эффект АХ отменялся в присутствии α-бунгаротоксина, что позволяет предположить вовлеченность рецептора α7-нАХР в реализацию данного эффекта.

Заключение. В зависимости от исходного состояния системы в пределах нейромастоцитарной единицы АХ оказывает разнонаправленное влияние на ТК. В случае нестимулированных мастоцитов АХ способствует секреции ими преформированных медиаторов. В рамках иммунного ответа АХ, напротив, сдерживает активацию ТК, препятствуя их сливной дегрануляции.

Ключевые слова: тучные клетки; нейроиммунные взаимодействия; нейромастоцитарная единица; ацетил­холин; гистамин; холинергический противовоспалительный путь

Введение

Тучные клетки (ТК) - это мультипотентные клетки с секреторной функцией, они являются мощными эффекторами аллергических реакций немедленного типа. Периваскулярная локализация в барьерных тканях, а также широкий спектр преформированных и индуцибельных медиаторов позволяют им интегрировать разнородные сигналы нервной, эндокринной, иммунной системы и инициировать суммарный ответ, как правило, ведущий к запуску каскада воспалительных реакций, что подчеркивает ключевую роль ТК в развитии локального воспаления, запуске реакций врожденного и приобретенного иммунитета [1-3].

Показано, что важным элементом контроля воспаления является нейроиммунная регуляция [3]. ТК относятся к одним из ключевых посредников в нейроиммунных взаимодействиях. Их ассоциация с периферическими нейронами была продемонстрирована еще в конце 1960-х гг. сначала анатомически [4-7], а затем функционально [8, 9]. Она получила название "нейромастоцитарная функциональная единица" [10], в рамках которой трансмиттеры, высвобождаемые из парасимпатических и нейросекреторных терминалей нейронов, могут влиять на фенотипические и функциональные характеристики ТК. Этот ответ возникает из-за наличия на мембранах обеих клеток соответствующих рецепторов, связывание которых при эфферентных нейромастоцитарных взаимодействиях вызывает секрецию гистамина, преформированных и синтезированных de novo цитокинов и хемокинов [11], изменение концентрации биогенных аминов в гранулах [12], модуляцию рецепторного профиля ТК и их ответ на другие стимулы [13], а также влияет на выживаемость ТК [12]. В свою очередь, медиаторы ТК опосредуют передачу афферентного сигнала от ТК к нейрону, обеспечивая центральную нервную систему (ЦНС) информацией о начале воспалительного процесса и его локализации [14].

В настоящее время нейромастоцитарная коммуникация рассматривается как перспективное звено воздействия в терапии астмы, полипоза слизистых оболочек, атопического дерматита, синдрома раздраженного кишечника и многих других заболеваний [15-18]. При этом значительная часть работ сосредоточена на изучении двусторонней сигнализации между ТК, катехоламинергическими эфферентными терминалями и смешанными пептидергическими терминалями (связанными с секрецией нейропептидов SP, VIP, CGRP) [17, 19, 20]. Либерация нейротрансмиттеров и нейропептидов практически всегда приводит к активации и дегрануляции ТК [11, 21-23]. И если эффектам нейропептидов и катехоламинов в отношении иммунокомпетентных клеток уделяется пристальное внимание уже длительное время, эффекты ацетилхолина (АХ) остаются изученными недостаточно.

АХ - основной парасимпатический трансмиттер, он тоже проявляет иммуномодулирующие свойства, направленность которых в отношении ТК продолжают обсуждать. Эфферентные волокна блуждающего нерва посредством выделения АХ ингибируют гиперпродукцию провоспалительных цитокинов через содержащие субъединицу α7 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (α7-нАХР) [24, 25], что было показано в моделях на макрофагах и в дальнейшем перенесено на ТК [26-28]. Эти результаты были обобщены в концепции холинергического противовоспалительного пути [3]. Однако по другим данным, АХ, действуя на неактивированные ТК, способен индуцировать их активацию и выброс гистамина [29-31]. Таким образом, в литературе нет единства мнений о направленности эффектов АХ в отношении ТК.

Цель данного исследования - оценка влияния АХ на секреторную функцию ТК.

Материал и методы

Объект исследования. Источником ТК служили клетки перитонеального экссудата (ПТК) аутбредных белых мышей обоих полов, полученных из питомника "Рапполово" (Ленинградская область, Россия), а также их потомство, выращенное в виварии ФГБНУ "Институт экспериментальной медицины" Минобрнауки России. Уход за животными осуществляли в соответствии с ГОСТ33216-2014 ("Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами") и Федеральным законом РФ "Об ответственном обращении с животными" (№ 498-ФЗ от 27.12.2018). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ "Институт экспериментальной медицины" Минобрнауки России (протокол 1/2019).

Выделение перитонеального экссудата. В ходе каждого эксперимента 5 животных выводили из опыта путем цервикальной дислокации. Индивидуальные экссудаты от 5 животных пулировали и анализировали согласно методике, описанной ранее [32], с незначительными модификациями.

Вкратце, после внутрибрюшинного введения животному 5 мл раствора Хенкса ("Биолот", Россия), дополненного 2 % (по объему) фетальной телячьей сывороткой (Hyclone, США), и интенсивного массажа области живота в течение 1-2 мин в брюшную полость вводили пастеровскую пипетку и путем аспирации получали клеточную суспензию, содержавшую клетки перитонеального экссудата. Суспензии обогащали ПТК путем центрифугирования на градиенте плотности Перколла (Pharmacia LKB, Швеция) по стандартной методике [32]. Подсчет клеток проводили в камере Горяева, устанавливая концентрацию ядерных клеток равной 10⁶ в 1 мл раствора Хенкса с сывороткой. По результатам подсчета клеток после гистохимического окрашивания толуидиновым синим ("ЛабПоинт", Россия) и проточной цитометрии с использованием специфичных для ТК моноклональных антител к поверхностным антигенам FcεRI (Alexa Fluor 647, Clone MAR- 1) и CD117 (Alexa Fluor 488, Clone 2B8, все антитела BioLegend, США) установлено, что среднее содержание ТК в перитонеальном экссудате до нанесения на градиент плотности Перколла составляло около 11 % ядерных клеток, а после градиентного центрифугирования оно возрастало до 30 %.

Активация ПТК. В ходе работы оценивали влияние АХ хлорида (был любезно предоставлен Л.Г. Кубарской, ФГБУ "Научно-клинический центр токсикологии им. С.Н. Голикова" ФМБА России) на уровень дегрануляции ПТК [спонтанной и индуцированной антителами против IgE (αIgE) (клон R35-72, BD Pharmingen, США) в конечной концентрации 0,5 мкг/мл]. В случае индуцированной дегрануляции ПТК внесение АХ в культуры предшествовало стимуляции анти-IgE-антителами. Концентрация холиномиметика варьировала в диапазоне 10^-4-10^-7 М, а время его экспозиции с ПТК составляло 5 и 15 мин. В части экспериментов связывание АХ с его рецептором α7-нАХР ингибировали путем внесения селективного блокатора α-бунгаротоксина (α-BTX, Invitrogen, США) в концентрации 10^-6 М, приготовленного на растворе Хенкса.

Оценку уровня высвобождения гистамина как критерия активации ПТК проводили модифицированным методом Шора, основанным на формировании флуоресцирующего продукта в результате реакции дозозависимой конденсации гистамина надосадочной фракции с ортофталевым альдегидом (Sigma-Aldrich, США) [33]. Уровень флуоресценции измеряли на приборе "Fluoroscan Accent FL" (Thermo Fisher Scientific, США) при длине волны возбуждения 350 нм и эмиссии 460 нм и выражали в условных единицах флуоресценции (усл. ед.).

Уровень высвобождения β-гексозаминидазы использовали как другой критерий активации ПТК и оценивали по количеству продукта, образовавшегося в результате ферментативного расщепления хромогенного субстрата β-гексозаминидазы (4-нитрофенил-N-ацетил-β-D-глюкозаминид, Sigma-Aldrich, США) [34, 35]. 50 мкл 1 мМ раствора субстрата в 0,1 М цитратно-фосфатном буфере, pH 4,5 ("Биолот", Россия) смешивали с равным объемом образцов надосадочных фракций. После инкубации в течение 90 мин при 37 °С реакцию останавливали добавлением 150 мкл 0,1 М карбонат-бикарбонатного буфера, pH 10,0 ("Биолот", Россия) с формированием ярко-желтого окрашивания, интенсивность которого была прямо пропорциональна концентрации β-гексозаминидазы. Результат оценивали на многоканальном спектрофотометре M680 (BioRad, США) при длине волны 415 нм и выражали в единицах оптической плотности (ед. ОП).

Статистическую обработку нормально распределенных данных проводили с использованием методов параметрической статистики с помощью пакета программ Microsoft Office Excel. Результаты представляли в виде среднего арифметического и его стандартной ошибки (M ± m). Для оценки различий между группами использовали t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при уровне значимости p < 0,05.

Результаты

Анализ холинергического воздействия на интактные ПТК показал, что АХ в диапазоне концентраций 10^-4-10^-7 М дозозависимо и статистически достоверно повышал уровень высвобождения гистамина и β-гексозаминидазы (табл. 1). Эффект также нарастал по мере увеличения времени экспозиции ПТК с АХ. Из табл. 1 видно, что дегрануляция ПТК наблюдалась уже спустя 5 мин после добавления холиномиметика к культуре клеток и достигала своего максимального значения при концентрациях АХ 10^-4-10^-5 М. При снижении концентрации холиномиметика ПТК требовалось большее время инкубации для усиления секреции. С пролонгацией влияния АХ пик секреции гистамина смещался от высокой концентрации к низкой (из непредставленных данных по высвобождению гистамина ПТК в ответ на влияние АХ в течение 30 мин инкубации).

Динамика секреции β-гексозаминидазы носила сходный, но менее выраженный характер, хотя и в этом случае во всем диапазоне использованных концентраций АХ наблюдали достоверный прирост уровня этого фермента в надосадочной жидкости. Одновременно уровень β-гексозаминидазы в надосадках от 5 до 15 мин инкубации в присутствии АХ прирастал умеренно, хотя и достоверно. Основная продукция β-гексозаминидазы была связана именно с точкой 5 мин, что еще раз косвенно подтверждает локализацию гистамина и β-гексозаминидазы в разных гранулах ТК.

Приведенные в табл. 1 данные показывают, что в случае β-гексозаминидазы не наблюдалось смещения пика дегрануляции в зависимости от времени экспозиции, однако, как и в случае гистамина, высокая продукция фермента была связана с эффектами АХ в концентрации 10^-5 М через 5 мин после внесения нейротрансмиттера.

Анализ холинергической модуляции стимулированных ПТК показал, что в этом случае АХ оказывал сдерживающее дегрануляцию влияние. Из табл. 2 видно, что в диапазоне концентраций 10^-4-10^-7 М он достоверно по всем точкам понижал уровень высвобождения гистамина и β-гексозаминидазы, индуцированный анти-IgE-антителами. Максимальный ингибирующий эффект наблюдался при концентрации 10^-4-10^-5 М, при этом тормозящее влияние дозозависимо ослабевало по мере снижения концентрации АХ. С увеличением времени инкубации значительно увеличивался уровень секреции гистамина, но не β-гексозаминидазы. При этом отмечена зависимость влияния АХ на индуцированную αIgE-антителами дегрануляцию ПТК от времени инкубации с препаратом: ингибирующий эффект АХ наблюдали уже спустя 5 мин, ответ был наиболее выражен через 15 мин и сохранялся, несколько ослабевая, до 30 мин (-10 % относительно положительного контроля при концентрации АХ, равной 10^-4 М через 30 мин по сравнению с -17 % через 15 мин, данные не приведены).

Для проверки гипотезы об эффектах АХ в отношении ПТК, опосредованных α7-нАХР, использовали селективный антагонист α-бунгаротоксин, блокирующий этот рецептор. Культуру клеток до добавления 10^-6 М АХ и αIgE прединкубировали с эквимолярной концентрацией BTX. Показатели высвобождения гистамина (рис. 1) и β-гексозаминидазы (рис. 2) свидетельствуют об отмене ингибирующего эффекта АХ (столбцы 5 на обоих рисунках) в присутствии BTX. При этом сам по себе BTX не оказывал влияния на уровень дегрануляции, вызванной αIgE-антителами (столбцы 7), равно как и не вызывал выброса гранул из нестимулированных ПТК (столбцы 2). Обращает на себя внимание, что в случае восстановления либерации гистамина под действием BTX (рис. 1) наблюдается прирост в 17 %, а в случае секреции β-гексозаминидазы (рис. 2) присутствие BTX обеспечивает прирост показателя на 35 % (сопоставление столбцов 5 и 6 на обоих рисунках). Приведенные на рис. 1 и 2 результаты позволяет предполагать, что α7-нАХР вовлечен в реализацию эффектов АХ в отношении ТК перитонеального экссудата.

Обсуждение

АХ является основным медиатором блуждающего нерва, парасимпатические волокна которого иннервируют внутренние органы. Впервые морфологические доказательства существования контактов между терминалями блуждающего нерва и ТК слизистой оболочки были получены в исследованиях R.H. Stead и соавт., выполненных на тощей кишке грызунов методом иммуногистохимии [36]. Наличие функциональных взаимосвязей было показано in vivo при периферической электростимуляции блуждающего нерва, сопровождавшейся повышением концентрации гистамина в гранулах ТК по мере усиления электрического сигнала и сроков стимуляции [37]. Этот стимулирующий эффект пропадал после ваготомии, которая также вызывала снижение числа ТК в ткани на 25 % и свидетельствовала в пользу нейротрофических последствий парасимпатической регуляции [38].

Приведенные в табл. 1 результаты экспериментов in vitro подтверждают активацию и запуск дегрануляции ПТК под действием АХ.

Дегрануляция затрагивала все гранулы ТК, содержащие как гистамин, так и β-гексозаминидазу. Хотя динамика либерации этих факторов несколько отличалась, точки их максимального высвобождения совпадали и были связаны с эффектами АХ в концентрации 10^-5 М через 5 мин после внесения в культуры ПТК. Данная концентрация нейтротрансмиттера соответствует его уровню в зоне нейромышечного синапса при передаче сигнала на мышечное волокно [39, 40].

При высвобождении АХ из ненейрональных источников (например, CD4⁺-Т-лимфоцитов) фиксируются более низкие концентрации, физиологическая роль которых остается неочевидной [41]. Полученные результаты в целом совпадают с данными литературы, согласно которым уже наномолярные концентрации АХ способствовали высвобождению гистамина из плевральных и перитонеальных ТК крысы, а антагонист мускариновых рецепторов атропин блокировал этот эффект [29, 30]. Примечательно, что при воздействии на клетки мастоцитоподобной линии HMC-1 человека холинергическая стимуляция отменялась неспецифическими блокаторами никотиновых рецепторов (кинуреновая кислота, мекамиламин, нерамексан [по 31]), что подчеркивает нерешенность вопроса о природе АХ- рецепторов (никотиновых или мускариновых), опосредующих эффекты нейротрансмиттера в отношении ПТК.

В любом случае, согласно нашим и литературным данным, АХ является активатором ТК и способствует либерации гистамина, который, в свою очередь, может связываться с H1-H4-рецепторами на терминалях афферентных нервных волокон [12], обеспечивая двустороннюю коммуникацию в рамках нейромастоцитарной единицы и передачу сигнала в ЦНС о состоянии тканевого гомеостаза.

Гомеостатический механизм, опосредованный блуждающим нервом, был назван воспалительным рефлексом, а его эфферентный импульс - холинергическим противовоспалительным путем. Регулирующая воспаление функция блуждающего нерва в настоящее время хорошо изучена в отношении контроля активации макрофагов и характеризуется ингибицией высвобождения провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-18) через связывание с α7-нАХР [24, 42].

Приведенные на рис. 1 и 2 результаты дают основание распространить закономерности, ранее описанные для макрофагов, на ТК. Полученные результаты позволяют предполагать, что действие АХ связано с проведением сигнала через α7-нАХР-рецептор. В пользу этой гипотезы свидетельствует модуляция уровней высвобождения β-гексозаминидазы и гистамина стимулированными анти-IgE-антителами ТК под действием селективного блокатора α7-нАХР.

Эти результаты не противоречат данным литературы, подтверждающим способность α7-нАХР-зависимого противовоспалительного пути ослаблять специфические реакции ТК. Так, на модели ТК, выделенных из костного мозга мышей и дифференцированных in vitro в зрелые мастоциты, показано, что АХ и агонисты никотиновых рецепторов дозозависимо подавляли индуцированный IgE выброс β-гексозаминидазы [26].

При этом GTS-21 - селективный агонист α7-нАХР - оказывал сильнейшее ингибирующее действие на дегрануляцию ТК, а антагонист данного рецептора частично отменял ингибицию [26], что привело к разработке перспективного терапевтического подхода, связанного с применением комбинации никотина и GTS-21 в лечении экспериментальной пищевой аллергии в модели на мышах [16]. Одновременно электростимуляция блуждающего нерва у мышей с делецией гена α7-нАХР также имела противовоспалительный эффект на аналогичной экспериментальной модели [43].

Не исключено, что в процесс парасимпатического контроля воспаления вовлечены никотиновые рецепторы нескольких типов. Никотиновая ингибиция FcεRI-зависимой секреции ТК линии RBL опосредована тремя типами субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора, a7/a9/a10, а длительное воздействие никотина снижало уровень высвобождения синтезируемых de novo лейкотриенов и провоспалительных цитокинов ФНОa и ИЛ-1β из ТК, но не влияло на либерацию предсинтезированных гистамина и β-гексозаминидазы [27].

Ранее нами был проведен анализ холинергической модуляции ТК человека на модели перевиваемой линии HMC-1 при стимуляции карбахолом (неметаболизированным аналогом АХ) на фоне известного активатора ТК - вещества 48/80, в ходе которого были получены сходные результаты [44, 45]. Стимуляция ТК веществом 48/80 происходит за счет его связывания с рецепторами типа MrgX (Mas related genes), сопряженными с G-белками [46, 47]. Предварительная обработка клеток карбахолом подавляла активацию клеток HMC-1, индуцированную веществом 48/80 [44, 45].

Заключение

После запуска дегрануляции ТК под действием патогена, аллергена или иного триггерного фактора при посредничестве гистамина в качестве медиатора в нейромастоцитарной единице формируется афферентный сигнал, который переносит в ЦНС информацию о локализации воспалительного процесса и его уровне. Ответный эфферентный сигнал, который также может передаваться по аксонам смешанных нервов, может передаваться на ТК посредством классической химической сигнализации, опосредованной АХ [17]. Эфферентный сигнал обеспечивает амплификацию ответа, поскольку за счет варикозных ампул аксона, характерных для волокон вегетативной нервной системы, сигнал может распространяться на множество ТК [48], а это, в свою очередь, может лежать в основе общеизвестного клинического феномена расширения очага воспаления, например после нанесения аллергена или укуса насекомого. К тому же перевод эфферентного импульса из быстрого электрического в гораздо более пролонгированный гуморальный сигнал обеспечивает заметное продление ответных реакций ТК, которые под действием вторичных медиаторов влияют на тонус сосудов микроциркуляторного русла, его проницаемость для клеток и жидкости, что в итоге проявляется формированием отека. Не исключено, что именно этот механизм нейрогуморальной регуляции играет важнейшую роль в модуляции реакций приобретенного иммунитета, протекающих в периферических лимфоидных органах, например в лимфатических узлах, мозговое вещество которых содержит множество ТК [49].

Таким образом, будучи элементом нейроиммунных взаимодействий, ТК являются генераторами афферентных и амплификаторами эфферентных сигналов. ТК в роли рецепторных клеток обеспечивают генерацию сигнала, информирующего ЦНС о запуске и локализации воспаления, а выступая в роли клеток-мишеней, они же переводят краткосрочный электрический импульс в более долгосрочный фактор гуморальной регуляции воспалительной реакции и иммунного ответа. При этом эффект АХ в рамках нейромастоцитарной единицы зависит от исходного состояния системы, активируя интактные клетки и ограничивая дегрануляцию стимулированных клеток. По-видимому, эффект носит время-зависимый характер и реализуется через α7-нАХР на мембране ТК.

Литература

1. Varricchi G., Rossi F.W., Galdiero M.R., Granata F., Criscuolo G., Spadaro G., De Paulis A., Marone G. Physiological roles of mast cells: collegium internationale allergologicum update 2019. Int. Arch. Allergy Immunol. 2019; 179 (4): 247-61. DOI: https://doi.org/10.1159/000500088
2. Babina М., Franke K., Bal G. How "Neuronal" are human skin mast cells? Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (18): 10871. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms231810871
3. Pavlov V.A., Tracey K.J. Neural regulators of innate immune responses and inflammation. Cell. Mol. Life Sci. 2004; 61 (18): 2322-31. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-004-4102-3
4. Gamble H.J., Goldby S. Mast cells in peripheral nerve trunks. Nature. 1961; 189 (4766): 766-7. DOI: https://doi.org/10.1038/189766a0
5. Olsson Y. Mast Cells in the nervous system. Int. Rev. Cytol. 1968; 24: 27-70. DOI: https://doi.org/10.1016/s0074-7696(08)61396-0
6. Heine H., Förster F.J. Relationships between mast cells and preterminal nerve fibers. Z. Mikrosk. Anat. Forsch. 1975; 89 (5): 934-7. PMID: 1234396
7. Newson B., Dahlstrom A., Enerback L., Ahlman H. Suggestive evidence for a direct innervation of mucosal mast cells. Neuroscience. 1983; 10 (2): 565-70. DOI: https://doi.org/10.1016/0306-4522(83)90153-7
8. Bienenstock J., Tomioka M., Matsuda H., Stead R.H., Quinonez G., Simon G.T., Coughlin M.D., Denburg J.A. The role of mast cells in inflammatory processes: evidence for nerve/mast cell interactions. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1987; 82 (3-4): 238-43. DOI: https://doi.org/10.1159/000234197
9. Pearce F.L., Kassessinoff T.A., Liu W.L. Characteristics of histamine secretion induced by neuropeptides: implications for the relevance of peptide-mast cell interactions in allergy and inflammation. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989; 88 (1-2): 129-31. DOI: https://doi.org/10.1159/000234764
10. Forsythe P., Bienenstock J. The mast cell-nerve functional unit: a key component of physiologic and pathophysiologic responses. Chem. Immunol. Allergy. 2012; 98: 196-221. DOI: https://doi.org/10.1159/000336523
11. Kulka M., Sheen C.H., Tancowny B.P., Grammer L.C., Schleimer R.P. Neuropeptides activate human mast cell degranulation and chemokine production. Immunology. 2008; 123 (3): 398-410. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2007.02705.x
12. Stead R.H., Colley E.C., Wang B., Partosoedarso E., Lin J., Stanisz A. Vagal influences over mast cells. Auton Neurosci. 2006; 125 (1-2): 53-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autneu.2006.01.002
13. Bischoff S.C., Schwengberg S., Lorentz A., Manns M.P., Bektas H., Sann H., Levi-Schaffer F., Shanahan F., Schemann M. Substance P and other neuropeptides do not induce mediator release in isolated human intestinal mast cells. Neurogastroenterol. Motil. 2004; 16 (2): 185-93. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2004.00502.x
14. Гусельникова В.В., Полевщиков А.В. Тучные клетки тимуса: на перекрестке трех дорог. Иммунология. 2021; 42 (4): 327-36. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-327-336
15. Mirotti L., Castro J., Costa-Pinto F.A., Russo M. Neural pathways in allergic inflammation. J. Allergy (Cairo). 2010; 2010: 491928. DOI: https://doi.org/10.1155/2010/491928
16. Yamamoto T., Kodama T., Lee J., Utsunomiya N., Hayashi S., Sakamoto H., Kuramoto H., Kadowaki M. Anti-allergic role of cholinergic neuronal pathway via α7 nicotinic ACh receptors on mucosal mast cells in a murine food allergy model. PLoS One. 2014; 9 (1): e85888. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085888
17. Forsythe P. Mast cells in neuroimmune interactions. Trends Neurosci. 2019; 42 (1): 43-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.09.006
18. Toyoshima S., Okayama Y. Neuro-allergology: mast cell-nerve cross-talk. Allergol. Int. 2022; 71 (3): 288-93. DOI: https://doi.org/10.1016/j.alit.2022.04.002
19. Kleij H.P., Bienenstock J. Significance of conversation between mast cells and nerves. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2005; 1 (2): 65-80. DOI: https://doi.org/10.1186/1710-1492-1-2-65
20. Abe N., Toyama H., Ejima Y., Saito K., Tamada T., Yamauchi M., Kazama I. α1-adrenergic receptor blockade by prazosin synergistically stabilizes rat peritoneal mast cells. Biomed. Res. Int. 2020; 2020: 3214186. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/3214186
21. Ogawa K., Nabe T., Yamamura H., Kohno S. Nanomolar concentrations of neuropeptides induce histamine release from peritoneal mast cells of a substrain of Wistar rats. Eur. J. Pharmacol. 1999; 374 (2): 285-91. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-2999(99)00338-6
22. Tore F., Tuncel N. Mast cells: target and source of neuropeptides. Curr. Pharm. Des. 2009; 15 (29): 3433-45. DOI: https://doi.org/10.2174/138161209789105036
23. Xu H., Shi X., Li X., Zou J., Zhou C., Liu W., Shao H., Chen H., Shi L. Neurotransmitter and neuropeptide regulation of mast cell function: a systematic review. J. Neuroinflammation. 2020; 17 (1): 356. DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-020-02029-3
24. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M., Yang H., Botchkina G.I., Watkins L.R., Wang H., Abumrad N., Eaton J.W., Tracey K.J. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000; 405: 458-62. DOI: https://doi.org/10.1038/35013070
25. Wang H., Yu M., Ochani M., Amella C.A., Tanovic M., Susarla S., Li J.H., Wang H., Yang H., Ulloa L., Al-Abed Y., Czura C.J., Tracey K.J. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003; 421 (6921): 384-8. DOI: https://doi.org/10.1038/nature01339
26. Kageyama-Yahara N., Suehiro Y., Yamamoto T., Kadowaki M. IgE-induced degranulation of mucosal mast cells is negatively regulated via nicotinic acetylcholine receptors. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008; 377 (1): 321-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.10.004
27. Mishra N.C., Rir-sima-ah J., Boyd R.T., Singh S.P., Gundavarapu S., Langley R.J. Nicotine inhibits Fc epsilon RI-induced cysteinyl leukotrienes and cytokine production without affecting mast cell degranulation through alpha 7/alpha 9/alpha 10-nicotinic receptors. J. Immunol. 2010; 185 (1): 588-96. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0902227
28. Forsythe P. The parasympathetic nervous system as a regulator of mast cell function. Methods Mol. Biol. 2015; 1220: 141-54. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1568-2_9
29. Fantozzi R., Masini E., Blandina P., Mannaioni P.F., Bani-Sacchi T. Release of histamine from rat mast cells by acetylcholine. Nature. 1978; 273 (5662): 473-4. DOI: https://doi.org/10.1038/273473a0
30. Masini E., Fantozzi R., Conti A., Blandina P., Brunelleschi S., Mannaioni P.F. Mast cell heterogeneity in response to cholinergic stimulation. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1985; 77 (1-2): 184-5. DOI: https://doi.org/10.1159/000233780
31. Radosa J., Dyck W., Goerdt S., Kurzen H. The cholinergic system in guttate psoriasis with special reference to mast cells. Exp. Dermatol. 2011; 20 (8): 677-9. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0625.2011.01283.x
32. Kovarova M. Isolation and characterization of mast cells in mouse models of allergic diseases. Methods. Mol. Biol. 2013; 1032: 109-19. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-62703-496-8_8
33. Shore P.A., Burkhalter A., Jr. Cohn V.H. A method for the fluorometric assay of histamine in tissues. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959; 127: 182-6. PMID: 14446178
34. Kuehn H.S., Radinger M., Gilfillan A.M. Measuring mast cell mediator release. Curr. Protoc. Immunol. 2010; 91: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1002/0471142735.im0738s91
35. Schwartz L.B., Austen K.F., Wasserman S.I. Immunologic release of beta-hexosaminidase and beta-glucuronidase from purified rat serosal mast cells. J. Immunol. 1979; 123 (4): 1445-50. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.123.4.1445
36. Williams R.M., Berthoud H.R., Stead R.H. Vagal afferent nerve fibres contact mast cells in rat small intestinal mucosa. Neuroimmunomodulation. 1997; 4 (5-6): 266-70. DOI: https://doi.org/10.1159/000097346
37. Gottwald T.P., Hewlett B.R., Lhotak S., Stead R.H. Electrical stimulation of the vagus nerve modulates the histamine content of mast cells in the rat jejunal mucosa. Neuroreport. 1995; 7 (1): 313-7. PMID: 8742478
38. Gottwald T., Lhotak S., Stead R.H. Effect of truncal vagotomy and capsaicin on mast cells and IgA-positive plasma cells in rat jejunal mucosa. Neurogastroenterol. Motil. 1997; 9: 25-32. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2982.1997.d01-4.x
39. Aidoo A.Y., Ward K. Spatio-temporal concentration of acetylcholine in vertebrate synaptic cleft. Mathematical and Computer Modelling. 2006; 44 (9-10): 952-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mcm.2006.03.003
40. Shen M., Qu Z., DesLaurier J., Welle T.M., Sweedler J.V., Chen R. Single synaptic observation of cholinergic neurotransmission on living neurons: concentration and dynamics. J. Am. Chem. Soc. 2018; 140 (25): 7764-8. DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.8b01989
41. Kawashima K, Fujii T. Extraneuronal cholinergic system in lymphocytes. Pharmacol. Ther. 2000; 86 (1): 29-48. DOI: https://doi.org/10.1016/S0163-7258(99)00071-6
42. Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002; 420 (6917): 853-9. DOI: https://doi.org/10.1038/nature01321
43. Bosmans G., Appeltans I., Stakenborg N., Gomez-Pinilla P.J., Florens M.V, Aguilera-Lizarraga J., Matteoli G., Boeckxstaens G.E. Vagus nerve stimulation dampens intestinal inflammation in a murine model of experimental food allergy. Allergy. 2019; 74 (9): 1748-59. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13790
44. Nazarov P.G., Pronina A.P. The influence of cholinergic agents on histamine release from HMC-1 human mast cell line stimulated with IgG, C-reactive protein and compound 48/80. Life Sci. 2012; 91 (21-22): 1053-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.08.004
45. Кутукова Н.А., Назаров П.Г. Модуляция функциональной активности тучных клеток холинергическими агентами. Российский иммунологический журнал. 2018. 12 (3): 335-41. DOI: https://doi.org/10.31857/S102872210002406-1
46. Kashem S.W., Subramanian H., Collington S.J., Magotti P., Lambris J.D., Ali H. G protein coupled receptor specificity for C3a and compound 48/80-induced degranulation in human mast cells: roles of Mas-related genes MrgX1 and MrgX2. Eur. J. Pharmacol. 2011. 668 (1-2): 299-304. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.06.027
47. Caslin H.L., Kiwanuka K.N., Haque T.T., Taruselli M.T., MacKnight H.P., Paranjape A., Ryan J.J. Controlling mast cell activation and homeostasis: work influenced by bill paul that continues today. Front. Immunol. 2018; 9 (868): 1-16. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00868
48. Meriney S.D., Pilar G. Cholinergic innervation of the smooth muscle cells in the choroid coat of the chick eye and its development. J. Neurosci. 1987; 7 (12): 3827-39. DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.07-12-03827.1987
49. Быков В.Л. Частная гистология человека (краткий обзорный курс). 2-е изд., перераб. СПб.: Сотис, 1997. 300 с. ISBN: 5-85503-116-0

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)