Регуляторные B-клетки: роль в иммунном ответе на опухоль

• Кадагидзе Заира Григорьевна
• Черткова Антонина Ивановна
• Борунова Анна Анатольевна
• Заботина Татьяна Николаевна

Резюме

В-клетки - ключевые медиаторы гуморального иммунитета, являются второй после Т-клеток значимой популяцией клеток адаптивного иммунитета, играющих значительную роль при различных состояниях, включая инфекции, аллергии, аутоиммунные заболевания, трансплантацию и злокачественные опухоли. В-клетки рассматриваются как ключевые игроки в модуляции иммунного ответа при раке. В опухолевом микроокружении обнаружены различные популяции В-клеток, начиная от наивных В-клеток и заканчивая терминально дифференцированными плазматичес­кими клетками и В-клетками памяти. Они способны проявлять как противо-, так и проопухолевую активность и могут играть важную роль в иммунотерапии зло­качественных опухолей. Настоящая статья содержит обзор зарубежной и отечественной литературы, посвященной главным образом регуляторным B-клеткам и их роли в иммунном ответе на опухоль.

Ключевые слова: B-клетки; регуляторные B-клетки; эффекторные В-клетки; злокачественные новообразования

Введение

В-клетки представляют собой важную часть иммунной системы и выполняют множество различных функций. Помимо генерации защитных и патогенных антител, В-клетки выполняют также функции, не связанные с антителами. Они являются высокоэффективными антиген-презентирующими клетками (АПК), способными представлять как белковые, так и липидные антигены Т- и НКТ-клеткам, модулируют дифференцировку и выживание Т-клеток, а также продуцируют как регуляторные, так и провоспалительные цитокины. Взаимодействие В- и Т-клеток запускает множество активационных сигналов в обоих направлениях. Помимо этого, В-клетки играют важную роль в формировании вторичной и третичной лимфоидной ткани.

Многофункциональная активность В-клеток отражает гетерогенность их популяций [1, 2] Решающее значение для поддержания иммунного гомеостаза имеет баланс между эффекторными (Beff) и регуляторными В-клетками (Bregs). Bregs признаны важным модулирующим компонентом иммунной системы [3]. В физиологических условиях численность их популяций невелика, но она существенно увеличивается при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, инфекциях, при трансплантации и злокачественных опухолях [3].

В опухолевом микроокружении (tumor microenvironment, TME) обнаружены различные популяции В-клеток, начиная от наивных В-клеток и заканчивая терминально дифференцированными плазматическими клетками и В-клетками памяти [4, 5]. В-лимфоциты активно участвуют в иммунном ответе на опухоль, могут проявлять как противо-, так и проопухолевую активность. Регуляторные механизмы, опосредованные Bregs, включают продукцию цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-35 и ТФРβ), а также молекул, связанных с клеточной мембраной [PD-L1, CD39, CD73, GrB (гранзим B) и AHR (Aryl Hydrocarbon Receptor)] [6].

При злокачественных новообразованиях регуляторные B-клетки поддерживают рост опухоли, способствуя воспалению, иммуносупрессии и развитию иммунологической толерантности [7]. К сожалению, транскрипционные факторы, определяющие подмножества B-клеток, в настоящее время не описаны [1]. B-клетки обычно классифицируются на основании экспрессии специфических поверхностных белков, однако это в полной мере не отражает их гетерогенность [8]. Подробно основные субпопуляции В-клеток и их маркеры описаны в прекрасном обзоре А.А. Лушовой и соавт. [9].

Регуляторные B-клетки

Факторы, способствующие возникновению регуляторных B-клеток

Регуляторные В-клетки (Bregs) представляют собой гетерогенную группу В-лимфоцитов, которые играют важную роль в ослаблении воспалительных иммунных реакций при различных патологических состояниях организма, способствуя поддержанию толерантности и иммунного гомеостаза [6]. В настоящее время считается, что Bregs, скорее всего, представляют собой не отдельную стабильную линию Breg-клеток, а приобретают иммуносупрессивную активность на разных стадиях развития в ответ на определенные стимулы окружающей среды [10]. Множественные факторы влияют на функционирование B-клеток и стимулируют генерацию регуляторных B-клеток в опухолевой ткани [3, 11].

Незрелые и зрелые В-клетки, а также плазмабласты могут дифференцироваться в Bregs при распознавании антигена и/или под действием различных стимулов, таких как микробные продукты (лиганды Толл-подобных рецепторов TLR4 или TLR9; воспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-1β и ИФН-α, а также лиганд CD40 - CD154) [14].

Matsumoto и соавт. показали, что воздействие на B-клетки CpG ODN (стимулируют TLR9) может индуцировать дифференциацию В-клеток в плазмабласты, которые продуцируют ИЛ-10. При совместном воздействии CpG и ИЛ-2, ИЛ-6 и ИФН-α экспрессия ИЛ-10 была значительно выше [12].

Shankar и соавт. [13] сообщили, что CD154-опо­средованная стимуляция CD19⁺-В-клеток человека ex vivo приводила к более чем 900-кратной экспансии ИЛ-10⁺-В-клеток, которая поддерживалась в культуре в течение 14 дней. Супрессорная функция этих клеток в значительной степени зависела от экспрессии TIM-1 (T-cell immunoglobulin and mucin structural domain 1) и CD154 [13].

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-35, ИФН-α/β) также способствуют дифференцировке B-клеток в регуляторные популяции [14]. Из зрелых В-клеток также могут развиваться плазма­бласты, продуцирующие ИЛ-35 [15].

Механизмы, участвующие в индукции Breg в TME, подробно описаны в обзоре F. Flores-Borja и P. Blair [7]. Они включают молекулы, экспрессируемые или секретируемые опухолевыми клетками. Экзосомы опухолевых клеток индуцируют генерацию Bregs, экспрессирующих PD-L1 и TIM-1, а также продуцирующих ИЛ-10 и/или ТФРβ.

В экспериментах in vitro на мышах L. Bod и соавт. [16] продемонстрировали важную роль TIM-1 при опухолевом росте. Потеря TIM-1 B-клетками усиливала активацию последних, презентацию антигена и костимуляцию, что приводило к увеличению экспансии эффекторных Т-клеток, специфичных для опухоли. При этом наблюдалось значительное подавление опухолевого роста в различных моделях: меланомы B16F10, карциномы толстой кишки MC38 и аденокарциномы легкого KP1.9 [16].

Опухолевые клетки также могут индуцировать Bregs путем прямого контакта. H. Guan и соавт. [17] продемонстрировали, что экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках может приводить к превращению эффекторных В-клеток в Bregs, продуцирующие ИЛ-10. Культивирование В-клеток с клетками эпителиального РМЖ человека, экспрессирующих PD-L1, индуцировало развитие CD24⁺CD38⁺-Bregs, которые были связаны с высокой степенью злокачественности опухоли и повышенным количеством Tregs у пациентов с инвазивным РМЖ [17].

Липидные метаболиты, такие как лейкотриен B4 - липидный медиатор семейства эйкозаноидов из группы лейкотриенов, обладающий провоспалительной активностью, индуцируют появление ТФРβ-продуцирующих Bregs. Цитокины, продуцируемые опухолью, также вызывают возникновение Bregs. Опухолевые клетки, продуцирующие ИЛ-18, вызывают развитие Bregs, экспрессирующих PD-1 и ингибирующих цитотоксические Т- и НК-клетки посредством секреции ИЛ-10.

ИЛ-6 стимулирует выработку CD5⁺-Breg-клетками эндотелиальных факторов роста, которые усиливают ангиогенез. Иммунносупрессорные клетки врожденного иммунитета, такие как миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и толерогенные дендритные клетки, способствуют образованию Bregs, продуцирующих ИЛ-10 и экспрессирующих PD-L1.

PD-L1-содержащие экзосомы, высвобождаемые MDSC, побуждают Breg к секреции ТФРβ, который, в свою очередь, активирует MDSC для выработки активных форм кислорода и оксида азота (NO), что приводит к ингибированию эффекторных Т-клеток. Адаптивные иммунные клетки также могут способствовать развитию Bregs. Так, фолликулярные хелперные T-клетки, продуцирующие ИЛ-21 и ИФН-γ, могут индуцировать образование Bregs [7]. При ряде неопластических заболеваний активируются ИЛ-35⁺-Bregs [18].

Супрессорные механизмы, опосредуемые В-клетками

Популяции Bregs опосредуют различные супрессорные механизмы, которые осуществляются как посредством взаимодействия рецепторов клеточной поверхности с клетками-мишенями, так и посредством секретируемых молекул [10]. Популяция B-клеток, которые продуцируют ИЛ-10, мощный ингибирующий цитокин с плейотропной активностью in vitro и in vivo, была обозначена как В10-клетки, чтобы подчеркнуть, что за их регуляторную функцию в основном отвечает ИЛ-10, а также чтобы отличить их от других регуляторных субпопуляций В-клеток, которые функционируют, используя другие механизмы супрессии [19].

По данным K. Mohib и соавт., общим маркером для Bregs, экспрессирующих ИЛ-10, можно считать TIM-1, так как этот маркер идентифицирует более 70 % В-клеток, продуцирующих ИЛ-10, независимо от других маркеров [20]. Регуляторные В10-клетки ингибируют ответ Th1-, Th17- и CD8⁺-Т-клеток, преобразуют наивные CD4⁺-Т-клетки в популяции регуляторных Т-клеток и модулируют активность провоспалительных клеток врожденного иммуннитета, таких как макрофаги, НК- и дендритные клетки. Регуляторные В-клетки, экспрессирующие GrВ (GrB⁺-Bregs) подавляют Th1- и Th17-ответ, снижают пролиферацию Т-клеток посредством GrB-опосредованного ферментативного расщепления ζ-цепи (трансмембранный белок, дзета-субъединица Т-клеточного рецептора, TCR), которая участвует в передаче сигналов активации и роста Т-клеток.

ТФРβ⁺-Bregs действуют аналогично B10-клеткам на наивные CD4⁺-Т-клетки, генерируя FoxP3⁺-Treg и вызывая анергию CD4⁺-Т-клеток [6, 18]. При ряде неоплас­тических заболеваний активируются ИЛ-35⁺-Bregs. Показано их участие в прогрессировании рака желудка [15]. ИЛ-35⁺-Bregs индуцируют дифференцировку Treg-клеток. Паракринные эффекты ИЛ-35, продуцируемого Bregs, усиливают регуляцию антиапоптотических и циклических генов, которые кодируют белки, способствующие росту опухолевых клеток (survivin, FAS, Bcl- 2, cyclin D1). ИЛ-35 также стимулирует канцерогенез, повышая экспрессию ингибиторных рецепторов (PD-1, Lag3, TIM1) на эффекторных CD4⁺- и CD8⁺-Т-клетках, инфильтрирующих опухоль, вызывая тем самым их истощение [18].

ИЛ-35⁺-Bregs способствуют развитию толерантности, поддерживая как Tregs, продуцирующие ИЛ-35, так и собственную генерацию [6]. Приобретение иммуносупрессорных свойств В-клетками в TME коррелирует с активацией экспрессии ТФРβ, PD-L1, CD86 и ИЛ-10 [18].

Молекулы, экспрессируемые как на поверхности, так и внутриклеточно, также играют важную роль в ингибировании иммунных реакций регуляторными В-клетками. Эти молекулы могут быть ферментами, такими как CD39, CD73 или IDO (индоламин-2,3-диоксигеназа), которые преобразуют определенные субстраты таким образом, что это приводит к ингибированию определенных иммунных клеток.

CD39 и CD73 - две важные эктонуклеотидазы клеточной поверхности, осуществляющие последовательное преобразование аденозинтрифосфата (АТФ) в аденозин (АДО) и играющие решающую роль в перестройке иммуносупрессивного опухолевого микроокружения (TME).

Аденозин опосредует свои регуляторные функции, связываясь с одним из четырех аденозиновых рецепторов (A1R, A2AR, A2BR и A3R) [21]. Рецепторы A2A (A2AR) обладают высоким сродством к АДО и экспрессируются на многих иммунных клетках, таких как регуляторные и цитотоксические Т-клетки, макрофаги и т.д. ADO, взаимодействуя с A2AR на Т-клетках, передает иммуносупрессорные сигналы, что приводит к подавлению активации, экспансии и цитотоксической функции T-лимфоцитов и способствует иммунному ускользанию опухолевых клеток [22].

Figueiró и соавт. [23] продемонстрировали, что после активации in vitro В-клетки периферической крови с выраженной экспрессией CD39 (CD39^high) и CD73 секретировали в 2 раза более высокие уровни ИЛ-10 и ADO, чем CD39^neg- или CD39^inter-B-клетки. При совместном культивировании с аутологичными CD4⁺CD39^neg-T-эффекторами CD39^high-B-клетки подавляли их активацию и пролиферацию и секретировали высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-10 [23].

Фермент IDO играет иммунорегуляторную роль, связанную с метаболизмом триптофана, превращая незаменимую аминокислоту триптофан в кинуренин. Триптофан необходим Т-клеткам для осуществления их эффекторной функции. Локальное истощение триптофана также может смещать дифференцировку наивных CD4⁺-Т-клеток в сторону регуляторных Т-клеток [24].

Используя модель совместного культивирования in vitro свежеизолированных аутологичных В- и Т-клеток A. Nouël и соавт. [25] продемонстрировали, что активированные CD19⁺IgD⁺CD38^highCD5⁺-В-клетки человека могут регулировать функции Т-клеток посредством продукции ТФРβ и IDO. Продукция ТФРβ и IDO приводила к индукции не только естественных регуляторных Т-клеток, но и ТФРβ-продуцирующих CD4⁺-Т-клеток и ИЛ-10-продуцирующих регуляторных Т-клеток. Они обнаружили также, что CTLA-4 стимулирует В-клетки к продукции IDO и превращению их в эффективные индуцированные регуляторные В-клетки [25].

С другой стороны, молекулы, которым требуется прямой контакт с соответствующими комплементарными лигандами на других иммунных клетках, также участвуют в иммуносупрессорном эффекте Bregs. К ним относятся антиген-презентирующие молекулы, такие как CD1d или MHC II, костимуляторные молекулы, такие как CD80, CD86 или CD40, или лиганды так называемых рецепторов смерти, таких как Fas или PD-1 [6, 7].

Субпопуляции В-клеток c разнообразными фенотипами, обладающие иммуносупрессорными свойствами, были обнаружены при многих злокачественных новообразованиях в опухолевой ткани, периферической крови, асците, лимфатических узлах (см. таблицу) [26].

В отличие от регуляторных Т-клеток, о био­логии Bregs известно относительно мало, поскольку не обнаружены надежные поверхностные маркеры или основные транскрипционные факторы. Для того чтобы отличить В-клетки-эффекторы от Bregs, как правило, используется экспрессия цитокинов, поскольку популяции Bregs преимущественно продуцируют ИЛ-10, ТФРβ и ИЛ-35, тогда как популяции Beff продуцируют ИЛ-6, ФНОα и ИФН-γ [27].

Qiu и соавт. [28] изучали клиническое и прогностическое значение циркулирующих B10-клеток при колоректальном раке (КРР). Авторы установили, что уровень циркулирующих B10-клеток был значительно выше у пациентов с КРР по сравнению с практически здоровыми людьми (16,6 по сравнению с 9,0 %, p < 0,001). Отмечалась положительная корреляция уровня B10-клеток с размером опухоли, глубиной инвазии, метастазированием в лимфатические узлы и стадией TNM. У пациентов с высоким уровнем B10-клеток общая выживаемость была ниже, чем у пациентов с их низким уровнем. На основании полученных результатов авторы заключают, что уровень циркулирующих B10-клеток является независимым прогностическим фактором у пациентов с КРР [28].

Регуляторные B10-клетки в периферической крови и опухолевой ткани также были обнаружены в исследованиях Y.J. Jung и соавт. [29] у пациентов с раком желудка (РЖ). Содержание B10-клеток (CD19⁺CD24⁺CD38⁺ИЛ-10⁺) было значительно выше в периферической крови пациентов с РЖ по отношению к группе сравнения (14,5 и 4,85 %, соответственно). Опухолевая ткань также содержала значительно больше регуляторных B-клеток, чем нормальная слизистая оболочка желудка (5,75 и 0,67 клеток в поле зрения, соответственно). Количество Bregs в опухоли увеличивалось с повышением стадии заболевания. Авторы обнаружили, что после радикальной гастрэктомии в периферической крови популяция B10-клеток уменьшалась, а популяции плазмабластов (CD19⁺CD38⁺CD138⁺) и плазматичес­ких клеток (CD19⁻CD38⁺CD138⁺) показали тенденцию к росту. При совместном культивировании клеток AGS (линия клеток РЖ) с CD19⁺-B-клетками, полученными от пациентов с РЖ, секреция ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-1β и фактора роста эндотелия сосудов раковыми клетками возрастала в значительной степени [29].

Lindner и соавт. [30] продемонстрировали, что ИЛ-21 индуцирует регуляторные В-клетки, способные экспрессировать и секретировать GrB. Эти GrB⁺-В-клетки экспрессировали также ИЛ-10, IDO и CD25. GrB⁺-В-клетки и в соседстве с ними Т-клетки, продуцирующие ИЛ-21, были обнаружены в опухолевом микроокружении некоторых солидных опухолей (РМЖ, яичников, шейки матки, толстой кишки и предстательной железы).

Эффект ИЛ-21 значительно усиливается при одновременной стимуляции В-клеточного рецептора (BCR) [30]. Эта регуляторная популяция B-клеток обнаруживается и у здоровых людей, она составляет около 1 % циркулирующих B-клеток [31]. N. Sailliet и соавт. показали, что GrB⁺-В-клетки могут быть легко индуцированы in vitro и при совместном культивировании с CD4⁺CD25^--Т-клетками они индуцируют выраженное ингибирование Т-клеточных генов, связанных с пролиферацией, активацией, воспалением и апоптозом, по сравнению с обычными В-клетками. Авторы также идентифицировали лимфотоксин альфа (LTA) как новый и мощный лиганд этих Bregs, вовлеченный в их супрессорную активность [32].

Wang и соавт. [15] исследовали содержание В-клеток, продуцирующих ИЛ-35, в периферической крови 30 здоровых людей группы сравнения и 50 нелеченых пациентов с РЖ. Авторы обнаружили значительное повышение уровня ИЛ-35-продуцирующих B-клеток у пациентов с прогрессирующим РЖ, а также его положительную корреляцию с уровнем регуляторных Т-клеток (CD4⁺CD25^high/+CD127^low/−), миелоидных супрессорных клеток (CD14⁺HLA-DR^low/−), ИЛ-10-продуцирующих B-клеток и CD14-моноцитов.

ИЛ-35 является иммуносупрессорным цитокином, членом семейства ИЛ-12, а цитокины этого семейства - важные регуляторы иммунитета. Известно, что ИЛ-35 секретируется регуляторными Т-клетками (Tregs). Полученные результаты, по мнению авторов, указывают на то, что популяция B-клеток, продуцирующих ИЛ-35, может участвовать в прогрессировании РЖ [15].

Zhu и соавт. [33] при исследовании гетерогенности В-клеток в опухолевой ткани у больных протоковым раком поджелудочной железы идентифицировали популяцию CD38⁺CD19⁺-B-клеток. Их присутствие было связано с неблагоприятными клинико-патологическими факторами и более низкой общей выживаемостью пациентов. Повышенная инфильтрация опухоли CD38⁺-B-клетками сопровождалась снижением содержания естественных клеток-киллеров (НК) и повышением содержания регуляторных T-клеток.

Молекулярное профилирование, проведенное в работе, выявило высокую экспрессию ИЛ-10, ИЛ-35, ТФРβ, GrB, TIM-1, CD5 и CD21, что, по мнению авторов, подтверждает предполагаемые регуляторные свойства этих клеток. При прямом и непрямом совместном культивировании В- и НК-клеток периферической крови пациентов авторы обнаружили подавление цитотоксичности НК-клеток в присутствии ИЛ-10, который продуцировали CD38⁺-B-клетки. В экспериментах in vivo на мышах было обнаружено также, что адоптивный перенос CD38⁺-B-клеток снижал противоопухолевый иммунитет, а введение ингибитора CD38 препятствовало росту опухоли [33].

При различных воспалительных заболеваниях, в том числе при злокачественных опухолях, обнаруживаются В-клетки, продуцирующие высокие уровни ТФРβ, которые могут модулировать Т-клеточный иммунитет и способствовать появлению регуляторных Т-лимфоцитов [34].

R.J. Harris и соавт. обнаружили у пациентов с меланомой повышенный уровень циркулирующих регуляторных (ТФРβ⁺- и PD-L1⁺-) и сниженный - провоспалительных ФНОα⁺-В-клеток по сравнению со здоровыми донорами. У пациентов также наблюдалось более низкая величина соотношения ИФН-γ⁺/ИЛ-4⁺- и более высокая - ТФРβ⁺/ФНОα⁺-В-клеток [35].

Корреляция уровня CD19⁺CD24^highCD38^high-Bregs с более высокими уровнями CD4⁺FOXP3⁺-Tregs была показана при РМЖ и РЖ. ТФРβ, продуцируемый Bregs, играет значительную иммуносупрессорную роль при данных онкологических заболеваниях, ингибируя продукцию цитокинов эффекторными CD4⁺-Т-клетками и превращая CD4⁺CD25⁻-Т-клетки в ТФРβ-зависимые Tregs [34, 36]. Способность стимулировать дифференцировку СD4⁺-Т-клеток в регуляторные Т-клетки была продемонстрирована также для ИЛ-10⁺CD19⁺-Bregs при раке шейки матки [37].

Первоначальным местом метастазирования клеток РМЖ являются близлежащие (подмышечные) лимфатические узлы (ЛУ). Количество пораженных ЛУ является важнейшим прогностическим фактором.

Huang и соавт. [38] исследовали влияние CD24^highCD27⁺-Вregs из метастатических ЛУ пациентов с РМЖ, которые получили стандартную неоадъювантную терапию, на лекарственную устойчивость опухолевых клеток. Авторы установили ключевую роль CD24^highCD27⁺-Bregs в развитии множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) клеток РМЖ: Bregs значительно увеличивали МЛУ и приобретение опухолевыми клетками признаков стволовых клеток. Решающее значение имели цитокины ИЛ-6 и ФНОα. Опухолевые клетки, в свою очередь, способствовали активации CD24^highCD27⁺-Bregs через CD40L- и PD-L1-зависимые проксимальные сигналы, формируя положительную обратную связь. Блокада PD-L1 значительно ослабляла лекарственную устойчивость опухолевых клеток, а добавление анти-PD-L1-антител к химиотерапии продлевало ремиссию [38].

В нашей лаборатории мы исследовали взаимосвязь исходного уровня В-клеток периферической крови пациентов с II-III стадиями трижды негативного (ТН) РМЖ с эффективностью неоадъювантной химиотерапии цисплатином в сочетании с доксорубицином или паклитакселом (n = 75). Мы обнаружили, что исходное количество активированных CD3^-HLA-DR⁺-В-клеток периферической крови отрицательно коррелировало со степенью лечебного патоморфоза опухоли (ЛПО): ρ = -0,317, p = 0,013. Число пациентов с рецидивом или умерших пациенток было выше в группах с повышенным уровнем CD3^-HLA-DR⁺-В-клеток, чем в группах с их невысокими значениями. Общая выживаемость (число умерших/общее число пациентов в группе) составляла: высокий исходный уровень CD3^-HLA-DR⁺-В-клеток - 11/33 (33,3 %), низкий уровень - 3/34 (8,8 %) (p = 0,017).

Таким образом, В-клетки, экспрессирующие маркер поздней активации HLA-DR, имели неблагоприятное значение для результатов химиотерапии пациентов с ТН РМЖ, по-видимому, оказывая супрессорное воздействие на противоопухолевый иммунный ответ. Обнаружена также положительная статистически значимая корреляция активированных CD3^-HLA-DR⁺-В-клеток с регуляторными CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺-T-клетками (ρ = 0,421, р = 0,021), что подтверждает тесную взаимосвязь этих двух регуляторных популяций лимфоцитов [39].

Imahashi и соавт. [40] в экспериментах ex vivo, используя образцы периферической крови пациентов с меланомой, получавших лечение блокаторами контрольных точек иммунитета, продемонстрировали, что после активации В-клетки приобретали иммунорегуляторный фенотип и подавляли активность Т-клеток путем метаболической конкуренции.

Активированные В-клетки вызывали гипоксию в Т-клетках контакт-зависимым путем, лишали Т-клетки глюкозы и вырабатывали молочную кислоту, отрицательно действующую на Т-клетки. Все это приводило к подавлению пролиферации Т-клеток и продукции ими цитокинов. Авторы подтвердили также наличие опухолеассоциированных В-клеток с высокой метаболической активностью у пациентов с меланомой и их связь с плохой реакцией на терапию блокаторами контрольных точек иммунитета [40].

Противоопухолевая активность В-клеток

В последние годы многочисленные исследования продемонстрировали, что В-клетки могут обладать выраженной противоопухолевой активностью. Установлено, что в некоторых опухолях В-клетки составляют значительную часть инфильтрирующих клеток и способствуют отторжению опухоли, презентируя антигены, секретируя антитела, нацеленные на опухоль, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток, и секретируя цитокины, которые стимулируют эффекторные CD4⁺-и цитотоксические CD8⁺-T-клетки [41].

M.C.A. Wouters и B.H. Nelson [42] проанализировали публикации, описывающие результаты 69 исследований с когортами из 50 и более случаев, представляющих 19 видов рака. Прогностическую значимость TIL-B/PC оценивали с помощью иммуногистохимии (обнаружение CD20⁺-B-клеток) и/или анализа экспрессии генов. Положительный прогностический эффект CD20⁺-TIL- B был обнаружен в 50,0 % исследований, нейтральный - в 40,7 %, отрицательный эффект - в 9,3 % случаев. Эти различия в прогностическом эффекте не были связаны с типом рака, другими клинико-патологическими факторами или различными техническими подходами. Прогностический эффект CD3⁺-и/или CD8⁺-Т-клеток обычно был сильнее, когда TIL-B и/или PC также присутствовали. Кроме того, в 21 исследовании на основании данных об экспрессии генов было сделано заключение о наличии TIL-B/PC и в подавляющем большинстве случаев сообщалось об их положительном прогностическом эффекте [42].

Считается, что B-клетки обладают разнообразным набором эффекторных механизмов:

а) они могут служить АПК для CD8⁺- и CD4⁺-Т-клеток, что позволяет им индуцировать, формировать и усиливать Т-клеточные ответы. Антиген-специфические В-клетки более эффективны, чем дендритные клетки и макрофаги в презентации Т-клеткам при низком содержании антигенов [43, 44];

б) после активации поверхностным опухолевым антигеном могут секретировать опухолеспецифические антитела, которые приводят к развитию антителозависимой клеточноопосредованй цитотоксичности (АЗКЦ) (НК-клетки), анти­телозависимого клеточного фагоцитоза (миелоидные клетки) и комплемент-зависимой цитотоксичности.

A.E. Gilbert и соавт. [45] идентифицировали продукцию опухолеспецифических IgG-антител зрелыми В-клетками, выделенными из периферической крови пациентов с меланомой. Культуры этих В-клеток, в отличие В-клеток здоровых людей, обладали способностью вырабатывать опухолеспецифические IgG-антитела против раковых клеток. Эти антитела эффективно убивали клетки меланомы in vitro посредством АЗКЦ. По мере прогрессирования заболевания эффективность противоопухолевого ответа В-клеток у пациентов снижалась [45, 46];

в) В-клеточные антитела могут распознавать и внутриклеточные опухолевые антигены. Антителозависимая внутриклеточная нейтрализация - процесс, посредством которого антитела вызывают протеасомную деградацию внутриклеточных белков [4];

г) после связывания с антигеном антитела также могут модулировать сигнальные пути, которые влияют на рост и поведение опухоли [47].

Многочисленные исследования продемонстрировали связь между присутствием B-клеток в опухолевом микроокружении и улучшением клинических результатов. Так, по данным M.C.A. Wouters и B.H. Nelson, положительный прогностический эффект инфильтрирующих опухоль В-клеток и плазматических клеток (коллективно обозначаются как TIL-Bs) был выявлен у пациентов с меланомой, саркомой, РМЖ, раком пищевода, немелкоклеточным раком легких, раком толстой кишки или желчевыводящих путей [42].

B-лимфоциты рекрутируются в опухоль за счет хемокиновых градиентов, при этом наиболее важную роль играют хемокины CXCL13 и CCL21. В первичной опухоли В-клетки либо рассредоточены в пространстве, либо локализуются в третичных лимфоидных структурах (tertiary lymphoid structures - TLS), которые напоминают зародышевые центры вторичных лимфоидных органов. Здесь В-клетки взаимодействуют с АПК и периферическими Т-лимфоцитами [48]. В-клетки преимущественно оказывают противоопухолевое действие при компартментализации в TLS.

Зрелая TLS содержит зону CD20⁺-В-клеток с несколькими важными типами В-клеток, включая В-клетки, подобные клеткам зародышевого центра, плазматические клетки, секретирующие антитела, и В-клетки памяти. Они убивают опухолевые клетки посредством АЗКЦ и фагоцитоза, а также осуществляя местную активацию комплемента. TLS также являются преимущественным местом для локальной координации и активации Т- и В-клеток.

Активация Т-клеток в TLS эффективнее, чем за пределами этих структур. Наличие интратуморальных TLS в большинстве случаев связано с положительными клиническими результатами и ответами на иммунотерапию. Тем не менее в некоторых случаях TLS могут служить нишей для скрытых опухолевых клеток и указывать на плохой прогноз [1, 49]. Прогностическое значение, а также связь TLS с клинико-патологическими факторами могут различаться при разных формах рака [50].

Примером благоприятного прогностического значения TLS являются результаты работы M. Meylan и соавт., которые исследовали характер ответов B-клеток в пределах TLS при почечно-клеточной карциноме (ПКК). Авторы продемонстрировали, что TLS были обогащены B-клетками, которые находились на всех стадиях созревания в сторону образования плазматических клеток (ПК).

TLS⁺-опухоли демонстрировали высокую частоту IgG-продуцирующих ПК и окрашенных IgG апоптотических злокачественных клеток, что свидетельствовало об эффекторной противоопухолевой активности В-клеток. Терапевтические ответы и выживаемость без прогрессирования коррелировали с количеством окрашенных IgG опухолевых клеток у пациентов с ПКК, получавших лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета (ипилимумаб, ниволумаб). Авторы делают вывод, что интратуморальные TLS поддерживают созревание В-клеток и выработку антител, что обеспечивает эффективный ответ на иммунотерапию, потенциально через прямые противоопухолевые эффекты [51].

По данным R. Cabrita и соавт., высокое содержание TLS в опухоли улучшало эффект иммунотерапии (анти-PD1) и выживаемость пациентов с генерализованной меланомой. Авторы установили также, что сочетание TLS и CD8⁺-T-клеток было связано с наилучшими сроками выживания, наличие только CD8⁺-T-клеток - с промежуточными, а отсутствие TLS и CD8⁺-T-клеток - с наихудшими результатами выживания.

Опухоли, содержащие большое количество В-клеток, также характеризовались повышенными уровнями TCF7⁺-наивных и/или Т-клеток памяти. Т-клетки в опухолях без TLS имели дисфункциональный молекулярный фенотип. Авторы указывают, что наличие опухолеассоциированных CD8⁺-T-клеток в сочетании с CD20⁺-B-клетками ассоциируется с улучшением выживаемости пациентов с метастатической меланомой независимо от других клинических факторов [52].

Заключение

В-клетки - гетерогенная популяция клеток адаптивного иммунитета, играющих значительную роль при различных патологических состояниях организма: инфекциях, аллергии, аутоиммунных заболеваниях, трансплантации и злокачественных опухолях [9, 53]. При злокачественных новообразованиях В-клетки могут проявлять как противо-, так и проопухолевое действие. Многочисленные исследования продемонстрировали связь между присутствием B-клеток в опухолевом микроокружении и улучшением клинических результатов. В то же время при многих злокачественных новообразованиях были обнаружены субпопуляции В-клеток, обладающие иммуносупрессивной активностью.

Регуляторные B-клетки обладают многообразными механизмами, нарушающими активность эффекторных популяций иммунных клеток, тем самым способствуя опухолевому росту. Вregs-клетки в моделях на животных и у людей были связаны с плохими клиническими исходами и нарушением противоопухолевого иммунитета, преимущественно через генерацию иммуносупрессорных цитокинов. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этим клеткам, биология Bregs до сих пор недостаточно изучена. Не установлены специфический фенотипический или транскрипционный маркеры Bregs; отсутствует четкое понимание их происхождения, не ясно, как связаны между собой Bregs c различными механизмами супрессии.

Выявление надежных поверхностных маркеров или основных транскрипционных факторов, а также выяснение механизмов, которые приводят к образованию Breg у пациентов, обеспечит более полное изучение функционирования регуляторных В-клеток, их вклада в прогрессирование различных форм злокачественных новообразований, а также позволит определить возможности воздействия на эти клетки для повышения эффективности противоопухолевой терапии.

Литература

1. Laumont C.M., Banville A.C., Gilardi M., Hollern D.P., Nelson B.H. Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Cancer. 2022; 22 (7): 414-30. DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-022-00466-1

2. Wei Y., Huang C.X., Xiao X., Chen D.P., Shan H., He H., Kuang D.M. B cell heterogeneity, plasticity, and functional diversity in cancer microenvironments. Oncogene. 2021; 40 (29): 4737-45. DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-01918-y

3. Wang L., Fu Y., Chu Y. Regulatory B cells. Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1254: 87-103. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-15-3532-1_8

4. Chen J., Tan Y., Sun F., Hou L., Zhang C., Ge T., Yu H., Wu C., Zhu Y., Duan L., Wu L., Song N., Zhang L., Zhang W., Wang D., Chen C., Wu C., Jiang G., Zhang P. Single-cell transcriptome and antigen-immunoglobin analysis reveals the diversity of B cells in non-small cell lung cancer. Genome Biol. 2020; 21 (1): 152. DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-020-02064-6

5. Li M., Quintana A., Alberts E., Hung M.S., Boulat V., Ripoll M.M., Grigoriadis A. B cells in breast cancer pathology. Cancers (Basel). 2023; 15 (5): 1517. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15051517

6. Veh J., Ludwig C., Schrezenmeier H., Jahrsdörfer B. Regulatory Bcells-immunopathological and prognostic potential in humans. Cells. 2024; 13 (4): 357. DOI: https://doi.org/10.3390/cells13040357

7. Flores-Borja F., Blair P. Mechanisms of induction of regulatory B cells in the tumour microenvironment and their contribution to immunosuppression and pro-tumour responses. Clin. Exp. Immunol. 2022; 209 (1): 33-45. DOI: https://doi.org/10.1093/cei/uxac029

8. Sanz I., Wei C., Jenks S.A., Cashman K.S., Tipton C., Woodruff M.C., Hom J., Lee F.E. Challenges and opportunities for consistent classification of huma B cell and plasma cell populations. Front. Immunol. 2019; 10: 2458. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02458

9. Лушова А.А., Жеремян Э.А., Астахова Е.А., Спиридонова А.Б., Бязрова М.Г., Филатов А.В. Субпопуляции В-лимфоцитов: функции и молекулярные маркеры. Иммунология. 2019; 40 (6): 63-76. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16009

10. Ahsan N.F., Lourenço S., Psyllou D., Long A., Shankar S., Bashford-Rogers R. The current understanding of the phenotypic and functional properties of human regulatory B cells (Bregs). Oxf. Open Immunol. 2024; 5 (1): iqae012. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfimm/iqae012

11. Jansen K., Cevhertas L., Ma S., Satitsuksanoa P., Akdis M., van de Veen W. Regulatory B cells, A to Z. Allergy. 2021; 76 (9): 2699-715. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14763

12. Matsumoto M., Baba A., Yokota T., Nishikawa H., Ohkawa Y., Kayama H., Kallies A., Nutt S.L., Sakaguchi S., Takeda K., Kurosaki T., Baba Y. Interleukin-10-producing plasmablasts exert regulatory function in autoimmune inflammation. Immunity. 2014; 41 (6): 1040-51. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.10.016

13. Shankar S., Stolp J., Juvet S.C., Beckett J., Macklin P.S., Issa F., Hester J., Wood K.J. Ex vivo-expanded human CD19⁺TIM-1⁺ regulatory B cells suppress immune responses in vivo and are dependent upon the TIM-1/STAT3 axis. Nat. Commun. 2022; 13 (1): 3121. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30613-z

14. Baba Y., Matsumoto M., Kurosaki T. Signals controlling the development and activity of regulatory B-lineage cells. Int. Immunol. 2015; 27 (10): 487-93. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxv027

15. Wang K., Liu J., Li J. IL-35-producing B cells in gastric cancer patients. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (19): e0710. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010710

16. Bod L., Kye Y.C., Shi J., Torlai Triglia E., Schnell A., Fessler J., Ostrowski S.M., Von-Franque M.Y., Kuchroo J.R., Barilla R.M., Zaghouani S., Christian E., Delorey T.M., Mohib K., Xiao S., Slingerland N., Giuliano C.J., Ashenberg O., Li Z., Rothstein D.M., Fisher D.E., Rozenblatt-Rosen O., Sharpe A.H., Quintana F.J., Apetoh L., Regev A., Kuchroo V.K. B-cell-specific checkpoint molecules that regulate anti-tumour immunity. Nature. 2023; 619 (7969): 348-56. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06231-0

17. Guan H., Lan Y., Wan Y., Wang Q., Wang C., Xu L., Chen Y., Liu W., Zhang X., Li Y., Gu Y., Wang Z., Xie F. PD-L1 mediated the differentiation of tumor-infiltrating CD19(+) B lymphocytes and T cells in invasive breast cancer. Oncoimmunology. 2016; 5: e1075112. DOI: https://doi.org/10.1080/2162402X.2015.1075112

18. Choi J.K., Egwuagu C.E. Interleukin 35 Regulatory B Cells. J. Mol. Biol. 2021; 433 (1): 166607. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2020.07.019

19. Tedder T.F. B10 cells: a functionally defined regulatory B cell subset. J. Immunol. 2015; 194 (4): 1395-401. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401329

20. Mohib K., Rothstein D.M., Ding Q. Characterization and activity of TIM-1 and IL-10-reporter expressing regulatory B cells. Methods Mol. Biol. 2021; 2270: 179-202. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1237-8_10

21. Xia C., Yin S., To K.K.W., Fu L. CD39/CD73/A2AR pathway and cancer immunotherapy. Mol. Cancer. 2023; 22 (1): 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01733-x

22. Sun C., Wang B., Hao S. Adenosine-A2A receptor pathway in cancer immunotherapy. Front. Immunol. 2022; 13: 837230. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.837230.eCollection 2022

23. Figueiró F., Muller L., Funk S., Jackson E.K., Battastini A.M., Whiteside T.L. Phenotypic and functional characteristics of CD39^high human regulatory B cells (Breg). Oncoimmunology. 2016; 5 (2): e1082703. DOI: https://doi.org/10.1080/2162402X.2015.1082703

24. Козлов В.А., Демина Д.В. Триптофан и indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) в патогенезе иммунокомпрометированных заболеваний. Медицинская иммунология. 2017; 19 (3): 225-40. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-3-225-240

25. Nouël A., Pochard P., Simon Q., Ségalen I., Le Meur Y., Pers J.O., Hillion S.J. B-Cells induce regulatory T cells through TGF-β/IDO production in A CTLA-4 dependent manner. Autoimmun. 2015; 59: 53-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaut.2015.02.004

26. Downs-Canner S.M., Meier J., Vincent B.G., Serody J.S. B cell functions in the tumor microenvironment. Annu. Rev. Immunol. 2022; 40: 169-93. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-101220-015603

27. Horii M., Matsushita T. Regulatory B cells and T cell regulation in cancer. J. Mol. Biol. 2021; 433 (1): 166685. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2020.10.019

28. Qiu Z., Li Q., Lu Y., Wang Q. Clinical significance and prognostic value of circulating B10 cells in colorectal cancer. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2022; 18 (2): e157-e162. DOI: https://doi.org/10.1111/ajco.13586

29. Jung Y.J., Woo J.S., Hwang S.H., Yang S., Kim S.J., Jhun J., Lee S.Y., Lee K.H., Cho M.L., Song K.Y. Effect of IL-10-producing B cells in peripheral blood and tumor tissue on gastric cancer. Cell Commun. Signal. 2023; 21 (1): 320. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-023-01174-5

30. Lindner S., Dahlke K., Sontheimer K., Hagn M., Kaltenmeier C., Barth T.F., Beyer T., Reister F., Fabricius D., Lotfi R., Lunov O., Nienhaus G.U., Simmet T., Kreienberg R., Möller P., Schrezenmeier H., Jahrsdörfer B. Interleukin 21-induced granzyme B-expressing B cells infiltrate tumors and regulate T cells. Cancer Res. 2013; 73 (8): 2468-79. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3450

31. Chesneau M., Le Mai H., Brouard S. New method for the expansion of highly purified human regulatory granzyme B-expressing B cells. Methods Mol. Biol. 2021; 2270: 203-16. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1237-8_11

32. Sailliet N., Mai H.L., Dupuy A., Tilly G., Fourgeux C., Braud M., Giral M., Robert J.M., Degauque N., Danger R., Poschmann J., Brouard S. Human granzyme B regulatory B cells prevent effector CD4⁺CD25^- T cell proliferation through a mechanism dependent from lymphotoxin alpha. Front. Immunol. 2023; 14: 1183714. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1183714

33. Zhu H., Xu J., Wang W., Zhang B., Liu J., Liang C., Hua J., Meng Q., Yu X., Shi S. Intratumoral CD38⁺CD19⁺B cells associate with poor clinical outcomes and immunosuppression in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. EBioMedicine. 2024; 103: 105098. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105098

34. Huai G., Markmann J.F., Deng S., Rickert C.G. TGF-β-secreting regulatory B cells: unsu ng players in immune regulation. Clin. Transl. Immunology. 2021; 10 (4): e1270. DOI: https://doi.org/10.1002/cti2.1270

35. Harris R.J., Willsmore Z., Laddach R., Crescioli S., Chauhan J., Cheung A., Black A., Geh J.L.C., Mac Kenzie Ross A.D., Healy C., Tsoka S., Spicer J., Lacy K.E., Karagiannis S.N. Enriched circulating and tumor-resident TGF-β⁺ regulatory B cells in patients with melanoma promote FOXP3⁺ Tregs. Oncoimmunology. 2022; 11 (1): 2104426. DOI: https://doi.org/10.1080/2162402X.2022.2104426

36. Wang W.W., Yuan X.L., Chen H., Xie G.H., Ma Y.H. Zheng Y.X., Zhou Y.L., Shen L.S. CD19⁺CD24^hiCD38^hiBregs involved in downregulate helper T cells and upregulate regulatory T cells in gastric cancer. Oncotarget. 2015; 6 (32): 33486-99. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.5588

37. Yang C., Zhang Y., Wang R., Cheng B., Wu Y., Fu X. IL-10(+)CD19(+) regulatory B cells induce CD4(+)Foxp3(+)regulatory T cells in serum of cervical cancer patients. Autoimmunity. 2024; 57 (1): 2290909. DOI: https://doi.org/10.1080/08916934.2023.2290909

38. Huang H., Yao Y., Shen L., Jiang J., Zhang T., Xiong J., Li J., Sun S., Zheng S., Jia F., Zhou J., Yu X., Chen W., Shen J., Xia W., Shao X., Wang Q., Huang J., Ni C. CD24^hiCD27⁺ Bregs within metastatic lymph nodes promote multidrug resistance in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2023; 29 (24): 5227-43. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-1759

39. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Гордеева О.О., Борунова А.А., Шоуа Э.К., Захарова Е.Н., Табаков Д.В. Взаимосвязь маркеров ранней и поздней активации лимфоцитов с эффективностью неоадъювантной химиотерапии больных трижды негативным раком молочной железы. Иммунология. 2021; 42 (2): 112-24. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-112-124

40. Imahashi N., Basar R., Huang Y., Wang F., Baran N., Banerjee P.P., Lu J., Nunez Cortes A.K., Uprety N., Ensley E., Muniz-Feliciano L., Laskowski T.J., Moyes J.S., Daher M., Mendt M., Kerbauy L.N., Shanley M., Li L., Lim F.L.W.I., Shaim H., Li Y., Konopleva M., Green M., Wargo J., Shpall E.J., Chen K., Rezvani K.J. Activated B cells suppress T-сell function through metabolic competition. Immunother. Cancer. 2022; 10 (12): e005644. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2022-005644

41. Li Q., Lao X., Pan Q., Ning N., Yet J., Xu Y., Li S., Chang A.E. Adoptive transfer of tumor reactive B cells confers host T-cell immunity and tumor regression. Clin. Cancer Res. 2011; 17: 4987-95. DOI: https://doi.org/10.1158/10780432.ccr-11-0207

42. Wouters M.C.A., Nelson B.H. Prognostic significance of tumor-infiltrating B cells and plasma cells in human cancer. Clin. Cancer Res. 2018; 24 (24): 6125-35. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1481

43. Nelson B.H. CD20⁺ B cells: the other tumor-infiltrating lymphocytes. J. Immunol. 2010; 185 (9): 4977-82. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001323

44. Rivera A., Chen C.C., Ron N., Dougherty J.P., Ron Y. Role of B cells as antigen-presenting cells in vivo revisited: antigen-specific B cells are essential for T cell expansion in lymph nodes and for systemic T cell responses to low antigen concentrations. Int. Immunol. 2001; 13 (12): 1583-93. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/13.12.1583

45. Gilbert A.E., Karagiannis P., Dodev T., Koers A., Lacy K., Josephs D.H., Takhar P., Geh J.L., Healy C., Harries M., Acland K.M., Rudman S.M., Beavil R.L., Blower P.J., Beavil A.J., Gould H.J., Spicer J., Nestle F.O., Karagiannis S.N. Monitoring the systemic human memory B cell compartment of melanoma patients for anti-tumor IgG antibodies. PLoS One. 2011; 6 (4): e19330. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019330

46. Bao J., Betzler A.C., Hess J., Brunner C. Exploring the dual role of B cells in solid tumors: implications for head and neck squamous cell carcinoma. Front. Immunol. 2023; 14: 1233085. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1233085

47. Biswas S., Mandal G., Payne K.K., Anadon C.M., Gatenbee C.D., Chaurio R.A., Costich T.L., Moran C., Harro C.M., Rigolizzo K.E., Mine J.A., Trillo-Tinoco J., Sasamoto N., Terry K.L., Marchion D., Buras A., Wenham R.M., Yu X., Townsend M.K., Tworoger S.S., Rodriguez P.C., Anderson A.R., Conejo-Garcia J.R. IgA transcytosis and antigen recognition govern ovarian cancer immunity. Nature. 2021; 591 (7850): 464-70. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-03144-0

48. Esparcia-Pinedo L., Romero-Laorden N., Alfranca A. Tertiary lymphoid structures and B lymphocytes: a promising therapeutic strategy to fight cancer. Front. Immunol. 2023; 14: 1231315. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1231315

49. Yuen G.J., Demissie E., Pillai S. B lymphocytes and cancer: a love-hate relationship. Trends Cancer. 2016; 2 (12): 747-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2016.10.010

50. Sautès-Fridman C., Petitprez F., Calderaro J., Fridman W.H. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 2019; 19 (6): 307-25. DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-019-0144-6

51. Meylan M., Petitprez F., Becht E., Bougoüin A., Pupier G., Calvez A., Giglioli I., Verkarre V., Lacroix G., Verneau J., Sun C.M., Laurent-Puig P., Vano Y.A., Elaïdi R., Méjean A., Sanchez-Salas R., Barret E., Cathelineau X., Oudard S., Reynaud CA., de Reyniès A., Sautès-Fridman C., Fridman W.H. Tertiary lymphoid structures generate and propagate anti-tumor antibody-producing plasma cells in renal cell cancer. Immunity. 2022; 55 (3): 527-41.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.02.001

52. Cabrita R., Lauss M., Sanna A., Donia M., Skaarup Larsen M., Mitra S., Johansson I., Phung B., Harbst K., Vallon-Christersson J., van Schoiack A., Lövgren K., Warren S., Jirström K., Olsson H., Pietras K., Ingvar C., Isaksson K., Schadendorf D., Schmidt H., Bastholt L., Carneiro A., Wargo J.A., Svane I.M., Jönsson G. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature. 2020; 577 (7791): 561-5. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1914

53. Богданова И.М., Артемьева К.А., Болтовская М.Н. Развитие и функция регуляторных В-клеток и их роль в поддержании беременности. Иммунология. 2021; 42 (4): 415-25. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-415-425

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)