К содержанию
1 . 2025
PDF

Тренированный иммунитет и гетерологичная защита от COVID-19 в группах риска

Резюме

Агонисты паттерн-распознающих рецепторов (ПРР) вызывают устойчивые эпи­генетические и метаболические изменения в клетках системы врожденного иммунитета, приводящие к длительному увеличению отвечаемости на вторичную стимуляцию того же или других ПРР. Это состояние, известное как тренированный иммунитет, может лежать в основе неспецифического протективного действия вакцин (гетерологичной защиты от инфекций).

Пандемия COVID-19 предоставила большие возможности для проверки эффективности тренированного иммунитета как стратегии противоинфекционной защиты. Однако, несмотря на многообещающие предварительные данные, рандомизированные клинические испытания (РКИ) вакцины БЦЖ как средства профилактики COVID-19 у пожилых людей, лиц с коморбидными патологиями и работников здравоохранения дали в основном отрицательные результаты. Неуспех большинства РКИ, возможно, был обусловлен недостаточно интенсивными схемами вакцинации. Имеющиеся лабораторные данные не позволяют утверждать, что БЦЖ-индуцированная гетерологичная защита против COVID-19, наблюдавшаяся в отдельных РКИ, обусловлена именно тренированным иммунитетом. Однако состояние тренированного иммунитета может способствовать более высокой эффективности специфических антиковидных вакцин.

Ключевые слова: врожденный иммунитет; тренированный иммунитет; вакцина БЦЖ; COVID-19

Для цитирования: Пащенков М.В., Масютина А.М. Тренированный иммунитет и гетерологичная защита от COVID-19 в группах риска. Иммунология. 2025; 46 (1): 73-85. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2025-46-1-73-85

Финансирование. Работа выполнена в рамках госзадания ФМБА России (шифр темы - "Старение клетки-24"; код - 22.007.24.800). Публикация в открытой печати разрешена.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Анализ литературы, написание статьи - Пащенков М.В., анализ литературы, редактирование статьи - Масютина А.М.

Введение. Понятие о тренированном иммунитете

Логика функционирования врожденного иммунитета позволяет использовать агонисты паттерн-распознающих рецепторов (ПРР) для неспецифического повышения резистентности против патогенов. Например, введение мышам мурамилдипептида (МДП, вещества бактериальной природы) приводит к достоверному снижению летальности при последующем заражении не только бактериями [1], но и вирусом гриппа [2].

В работах, выполненных до 2010-х гг., исследовали в основном краткосрочные эффекты активаторов врожденного иммунитета [1, 2], поскольку считалось, что система врожденного иммунитета не обладает иммуно­логической памятью. Более того, отсутствие памяти рассматривалось как одно из определяющих отличий врожденного иммунитета от адаптивного [3]. Однако последние 10-12 лет ознаменовались пересмотром этого положения. Было установлено, что система врожденного иммунитета может запоминать и некоторое время хранить информацию о встрече с активационными стимулами как микробного, так и немикробного происхождения. Для обозначения памяти в системе врожденного иммунитета был предложен термин "тренированный иммунитет" [4]. Суть тренированного иммунитета состоит в том, что клетки врожденной иммунной системы, активированные через какой-либо ПРР, в дальнейшем характеризуются повышенной отвечаемостью на вторичную стимуляцию того же ПРР или других ПРР, что проявляется в виде усиленной продукции провоспалительных цитокинов [5, 6], экспрессии противовирусных генов [7, 8], фагоцитарной активности [9], клеточно-опосредованной цитотоксичности [10]. Эти изменения обеспечивают более высокую резистентность к инфекциям. Состояние повышенной отвечаемости (тренированности) может сохраняться в течение недель, месяцев и даже лет после первичной стимуляции [5, 6]. Формирование тренированного иммунитета обычно оценивают не ранее, чем через неделю после первичной стимуляции, причем к моменту вторичной стимуляции продукция цитокинов должна вернуться к исходному уровню [11].

Предполагают, что тренированный иммунитет лежит в основе неспецифического повышения резистентности, наблюдаемого после прививки живыми вакцинами [12-14], которые содержат в своем составе различные агонисты ПРР. Например, клетки противотуберкулезной вакцины БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin; ослабленный вариант Mycobacteriumbovis) содержат агонисты NOD2, TLR2, TLR4, TLR9 [15, 16].

Понятие о тренированном иммунитете сформировалось на основе двух групп доказательств: экспериментальных и эпидемиологических. В экспериментах на животных было показано, что агонисты ПРР или слабопатогенные бактерии могут индуцировать достаточно продолжительную защиту против неродственных инфекционных возбудителей (так называемую гетерологичную защиту). В одной из первых работ на эту тему мышам с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью, лишенным адаптивного иммунитета, вводили противотуберкулезную вакцину БЦЖ внутривенно, а через достаточно длительное время (через 2 нед) заражали летальной дозой Candidaalbicans. В последующий месяц ни одна из мышей опытной группы не погибла, тогда как в контрольной группе, получившей вместо БЦЖ физиологический раствор, умерло до 75 % животных [6]. В группе мышей, получившей БЦЖ, число колониестимулирующих единиц (КОЕ) кандиды в почках было на порядок ниже, чем в контрольной группе, а базальная и ЛПС-индуцированная продукция фактора некроза опухоли (ФНО) моноцитами - существенно выше, чем в контрольной группе [6]. Поскольку у этих мышей отсутствовал адаптивный иммунитет, защитный эффект БЦЖ, очевидно, был обусловлен врожденной иммунной системой, а достаточно длительный интервал между вакцинацией и заражением позволял говорить о формировании памяти. Были получены косвенные доказательства того, что протективный эффект БЦЖ опосредован через рецептор NOD2 [6]. В других экспериментах было показано формирование гетерологичной защиты в парах "БЦЖ - вирус гриппа" [17], "БЦЖ - вирус SARS-CoV-2" [18], "дрожжевой β-глюкан - Listeriamonocytogenes" [19] и в ряде других.

В клинических испытаниях вакцина БЦЖ частично защищала добровольцев от экспериментальной инфекции, вызванной ослабленным штаммом вируса желтой лихорадки [12]. На роль врожденного иммунитета в формировании защиты в вышеприведенных исследованиях, выполненных на животных и при участии добровольцев с нормальной иммунной системой, указывает тот факт, что "тренирующие" агенты и заражающие микроорганизмы далеки друг от друга по антигенной структуре.

Некоторые эпидемиологические данные тоже указывали на возможное неспецифическое протективное действие живых ослабленных вакцин, таких как БЦЖ и противокоревая вакцина. Например, у детей, привитых БЦЖ в возрасте 6 мес с последующим формированием рубца в месте прививки, смертность от всех причин в последующие 12 мес была примерно вдвое меньше, чем у привитых детей, у которых рубец не сформировался [20]. По данным метаанализа 1995 г., вакцинация детей против кори вызывала снижение смертности от всех причин на 30-86 % по сравнению с невакцинированными детьми [13]. Эти предварительные данные послужили основой для проведения рандомизированных клинических испытаний (РКИ) вакцины БЦЖ для оценки неспецифических протективных эффектов у детей. В одном из них новорожденным с низкой массой тела (< 2500 г) сразу после рождения вводили вакцину БЦЖ или плацебо [21]. В группе, получившей БЦЖ, снижение смертности от всех причин в течение первого года жизни не было достоверным [относительная смертность 0,83; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,63-1,08], однако в подгруппе детей с массой тела < 1500 г наблюдалось достоверное снижение смертности (относительная смертность 0,43; 95 % ДИ 0,21-0,95) [21]. В метаанализе трех клинических испытаний, проведенных в той же стране (Гвинея-Бисау) у новорожденных с массой тела < 2500 г, влияние прививки БЦЖ на смертность от всех причин в первый год жизни было пограничным (относительная смертность 0,84; 95 % ДИ 0,71-1,00) [22]. Еще один метаанализ РКИ, включавший 6583 новорожденных, показал, что защитный эффект БЦЖ в 1-й год жизни обусловлен снижением смертности на достаточно ранних сроках после вакцинации: у мальчиков - на 1-й неделе жизни, у девочек - на 2-4-й неделе [14], причем только защитный эффект у девочек по срокам развития удовлетворяет критериям тренированного иммунитета. Необходимо отметить, что описанные выше клинические испытания проводили в неблагополучных по инфекционной заболеваемости странах Экваториальной Африки. Аналогичные клинические испытания, проведенные в Дании, не показали статистически значимого влияния вакцинации новорожденных БЦЖ на частоту госпитализаций по поводу инфекций в первые 15 мес жизни [23]. В многолетних плацебо-контролируемых исследованиях у детей грудного возраста в США и у подростков в Великобритании не отмечено достоверного эффекта БЦЖ-вакцинации на смертность от всех причин [24, 25].

Таким образом, к началу пандемии COVID-19 имелись достаточно убедительные экспериментальные данные и более противоречивые данные РКИ о существовании тренированного иммунитета и его защитной роли.

Механизмы тренированного иммунитета. Сопоставление с механизмами памяти в системе адаптивного иммунитета

По современным представлениям, в основе тренированного иммунитета лежат эпигенетические и метаболические перестройки клеток врожденного иммунитета. Активация клеток врожденного иммунитета агонистами ПРР индуцирует активационные модификации гистонов в промоторах и энхансерах генов иммунного ответа, в частности ацетилирование гистона H3 по остаткам лизина-9 и -27 (H3K9ac, H3K27ac), триметилирование этого же гистона по остатку лизина-4 (H3K4me3) и ряд других [26]. Эти модификации приводят к уменьшению положительного заряда молекул гистонов и вызывают частичную диссоциацию гистонов и ДНК (открытие хроматина), что облегчает связывание факторов транскрипции и РНК-полимеразного комплекса с ДНК и способствует инициации транскрипции. В тренированных клетках эти активационные гистоновые метки могут сохраняться в течение недель, месяцев и даже лет после стимуляции, при этом количество репрессивных гистоновых меток снижается [5, 6, 11, 27]. Таким образом, тренированная клетка оказывается подготовленной к повторной стимуляции и ответ на нее оказывается более мощным. Эпигенетическое репрограммирование приводит и к метаболическому репрограммированию, что реализуется через повышение экспрессии ряда гликолитических ферментов [27, 28]. В результате в тренированных клетках повышен уровень гликолиза [27, 28]. Преимущества гликолиза с точки зрения активации иммунного ответа были рассмотрены нами ранее [29].

Состояние тренированности описано как в долгоживущих клетках врожденного иммунитета (тканевых макрофагах, дендритных клетках) [30], так и в короткоживущих (моноцитах, нейтрофилах) [31, 9]. В последнем случае очевидно: если бы эпигенетические перестройки происходили непосредственно в зрелых нейтрофилах и моноцитах, они не могли бы сохраняться длительное время, так как время циркуляции этих клеток в крови составляет 1 сут и 1-7 сут соответственно [32, 33]. Однако было показано, что агонисты ПРР вызывают эпигенетическое репрограммирование стволовых кроветворных клеток [34, 35]. Дифференцированное потомство таких стволовых клеток тоже оказывается репрограммированным, поскольку при митозах эпигенетические метки передаются дочерним клеткам. Более того, показана возможность передачи тренированного состояния следующему поколению животных через эпигенетическое репрограммирование гамет [36]. Важнейшее значение имеет формирование тренированного иммунитета в эпителиальных клетках, образующих первую линию защиты на пути проникновения патогенов в организм [37].

Механизмы тренированного иммунитета имеют как сходства, так и отличия от механизмов классической памяти адаптивного иммунитета. Сходство состоит в том, что и тот, и другой вид памяти основан на эпигенетическом репрограммировании. Например, при формировании Th1- и Th2-клеток памяти ключевую роль играет эпигенетическая активация локусов IFNG и IL4, соответственно [38]. Формирование B-клеток памяти, как известно, протекает сложнее и, кроме эпигенетического репрограммирования, включает генетическую перестройку B-клеточных рецепторов (гипермутации CDR3-области, переключение изотипов), хотя переключение изотипов не является обязательным для B-клеток краевой зоны [39].

Различия двух видов памяти обусловлены особенностями экспрессии распознающих рецепторов клетками врожденного и адаптивного иммунитета. Адаптивный иммунитет построен на множестве клонов Т- и B-клеток, каждый несет уникальный антиген-распознающий рецептор. При этом в силу пространственных ограничений каждый клон образован небольшим числом клеток. Поэтому необходимым условием формирования памяти адаптивного иммунитета является пролиферация антиген-специфических клонов для достижения физиологически значимой численности. Однако даже после формирования памяти доля Т- и B-клеток памяти, специфичных к данному патогену, сравнительно невелика (если речь не идет о хроничес­ких герпес-вирусных инфекциях, при которых вследствие персистенции антигенов происходит так называемая инфляция памяти). Наконец, память адаптивного иммунитета антиген-специфична, что обусловлено экспрессией только одной разновидности антиген-распознающего рецептора каждой Т- и B-клеткой памяти. Напротив, в системе врожденного иммунитета каждый вид ПРР экспрессируется большим количеством клеток или всеми клетками, причем в одной клетке коэкспрессируются несколько видов ПРР. Поэтому память в системе врожденного иммунитета обладает следующими особенностями: 1) формируется в большом числе "готовых" клеток, при условии получения ими достаточно сильного сигнала через ПРР; 2) не включает этап пролиферации (исключение - пролиферация сравнительно малочисленных НК-клеток, специфичных к определенным вирусным белкам) [10, 40]; 3) является неспецифичной - стимуляция одного ПРР приводит к повышению ответа на стимуляцию другого ПРР при условии, что эти ПРР коэкспрессируются в одной клетке (именно этот факт, вероятно, лежит в основе гетерологичной защиты против инфекций).

Любопытные данные были получены V.P. Mourtis и соавт. [41]. У добровольцев, привитых БЦЖ, в течение 3 мес после вакцинации отмечались не только признаки тренированного иммунитета, но и повышенные уровни МДП - агониста NOD2 - в плазме. Агонисты NOD2 рассматриваются этими же авторами как медиаторы тренированного иммунитета, индуцированного БЦЖ [6]. Эти данные ставят под некоторое сомнение трактовку тренированного иммунитета именно как иммунологической памяти, поскольку память, по определению, должна поддерживаться в отсутствие вызвавшего ее стимула. Аналогичные исследования в отношении других "тренирующих" агентов не проводились.

Врожденный иммунитет, вакцина БЦЖ и гетерологичная защита от COVID-19

С началом пандемии COVID-19 остро встал вопрос о способах профилактики этой инфекции. Довольно быстро стало понятно, что в основе тяжелых форм COVID-19 лежит гиперактивация системы врожденного иммунитета в ответ на вирус SARS-CoV-2. Однако при естественном течении инфекции SARS-CoV-2 у человека и у восприимчивых животных такая гиперактивация развивается сравнительно поздно, отстает от репликации вируса и не обеспечивает защиту [42]. Напротив, опережающая активация врожденного иммунитета перед заражением или сразу после него может оказать протективное действие [43]. Такая возможность была продемонстрирована в эксперименте: так, интраназальное введение агониста TLR3 - двухцепочечной РНК - обладает выраженным протективным эффектом против SARS-CoV-2, однако "окно возможностей" достаточно узко: агонист должен быть введен в интервале ± 6 ч по отношению к моменту заражения, иначе защитный эффект отсутствует [42]. Более надежную защиту могли бы обеспечить специфические вакцины против COVID- 19, однако в 2020 г. они еще не были доступны.

В этих обстоятельствах дискуссия о тренированном иммунитете достигла наивысшей точки и вышла на общественный уровень. Речь в основном шла об использовании вакцины БЦЖ для неспецифической (гетерологичной) защиты от COVID-19. Это было обусловлено несколькими обстоятельствами: 1) вакцина БЦЖ давно одобрена к клиническому применению, имелось большое количество готовых доз, а производство новых доз достаточно дешево; 2) вакцина БЦЖ является мощным активатором врожденного иммунитета и в этом качестве используется для лечения местно-распространенного рака мочевого пузыря; 3) существовали экспериментальные и эпидемиологические данные о возможности индукции длительной неспецифической противоинфекционной защиты с помощью БЦЖ.

Особенности распространения пандемии COVID- 19 в ее первые месяцы были таковы, что в странах, где вакцинация БЦЖ обязательна, заболеваемость и смертность от COVID-19 оказались существенно ниже, чем в странах, где вакцинация БЦЖ не применяется или является добровольной. Были опубликованы многочис­ленные эпидемиологические исследования, показавшие статистически достоверные различия по заболеваемости COVID-19 между двумя группами стран [44, 45]. Еще на том этапе звучали призывы к осторожности в оценке эпидемиологических данных [46, 47]. По мере развития пандемии, уже к концу 2020 г. различия между "БЦЖ-вакцинирующими" и "БЦЖ-невакцинирующими" странами практически нивелировались [48].

Некоторые обсервационные исследования также свидетельствовали в пользу защитного эффекта БЦЖ. Так, по данным обследования 6201 работника здравоохранения Лос-Анджелеса, в подгруппе ранее привитых БЦЖ достоверно реже отмечались симптомы COVID- 19 (работники сообщали о симптомах самостоятельно), а также реже встречалась серопозитивность против SARS-CoV-2 как объективное доказательство перенесенной инфекции [49]. Однако в аналогичном исследовании работников здравоохранения Италии протективного эффекта БЦЖ выявлено не было [50].

Ранние эпидемиологические и обсервационные данные, свидетельствовавшие в пользу возможного протективного эффекта БЦЖ, послужили основанием для проведения плацебо-контролируемых РКИ вакцины БЦЖ для профилактики COVID-19 в группах риска: у пожилых людей, медицинских работников и лиц с коморбидной патологией [51-65]. Результаты наиболее крупных из них приведены в таблице. В большинстве исследований вакцину вводили однократно внутрикожно в стандартной дозе. В разных РКИ использовали различные штаммы БЦЖ: копенгагенский, московский, токийский. Срок наблюдения составлял от 6 мес до нескольких лет. Во всех исследованиях не отмечено значимых нежелательных явлений, связанных с вакцинацией.

В подавляющем большинстве испытаний не продемонстрировано достоверных различий между группами БЦЖ-вакцинированных и плацебо ни по одному ключевому параметру (заболеваемость COVID-19, риск тяжелого течения/госпитализации, риск летального исхода) [51-53, 55, 56, 63-65]. В одном исследовании (Дания, 1221 работник здравоохранения) ревакцинация БЦЖ приводила даже к повышению риска заболевания COVID-19 в 2,47 раза (95 % ДИ 1,07-5,71), но при этом риск госпитализации составил 0,28 (95 % ДИ 0,09-0,86) по сравнению с плацебо-контролем [64]. Еще в одном европейском исследовании (3386 работников здравоохранения) вакцина БЦЖ вызывала менее значительное, но статистически достоверное повышение риска заболевания COVID-19 на 22,6 % в первые 12 мес после вакцинации, при отсутствии влияния на риск тяжелого течения COVID-19 [54]. Наконец в метаанализе 2023 г. (9 РКИ, 7963 участника) не выявлено достоверного влияния вакцинации БЦЖ на риски заболевания COVID-19, госпитализации, перевода в отделение интенсивной терапии и летального исхода [66]. По данным еще одного метаанализа, включавшего 16 РКИ, проведенных в 2011-2022 гг. (34 197 участников), вакцинация БЦЖ вызвала достоверное снижение риска всех респираторных инфекций на 44 %, однако влияния на риск COVID-19 не выявлено [67].

Значительный протективный эффект БЦЖ против COVID-19 был показан в сравнительно небольшом РКИ, проведенном в США у 144 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, ранее не прививавшихся БЦЖ [58, 59]. Исследование было начато до пандемии COVID- 19 и имело целью оценку лечебного эффекта БЦЖ при сахарном диабете. Это РКИ имело ряд отличий от других: 1) использовали более иммуногенный штамм БЦЖ "Токио-172"; 2) использовали многократное введение БЦЖ: основная группа (n = 96) получала 2 внутрикожные инъекции БЦЖ с интервалом 4 нед за 2 года до начала пандемии, а затем инъекции повторяли ежегодно. Начало пандемии совпало с 4-й инъекцией вакцины. Группа сравнения (n = 48) в те же сроки получала физиологический раствор. Авторы проследили эффективность вакцины БЦЖ во время циркуляции различных штаммов SARS-CoV-2. В первые 15 мес от начала пандемии (1 января 2020 г. - 1 апреля 2021 г.), когда циркулировал уханьский штамм, COVID-19 был выявлен у 12,5 % пациентов из группы плацебо и лишь у 1 % пациентов из группы вакцинированных (эффективность - 92 %), что подтверждено результатами серологического анализа [58]. Этот превосходный защитный эффект практически исчез с появлением более вирулентных бета-, гамма- и дельта-вариантов SARS-CoV-2, однако вернулся с появлением варианта омикрон. Итоговый протективный эффект вакцины БЦЖ, по данным 3-годичного наблюдения, составил 54,3 %. У заболевших в основной группе заболевание протекало легче, чем в группе сравнения [58, 59]. Интересно, что специфические антиковидные мРНК-вакцины не оказали достоверного защитного действия у этих же пациентов [59].

Неоднозначный эффект БЦЖ был выявлен в РКИ, проведенных в Индии у разнородной группы пациентов с коморбидными патологиями (495 участников) [60]. Частота вероятного (клинически диагностированного) COVID-19 в группе БЦЖ была существенно ниже, чем в группе плацебо (отношение шансов 0,38; 95 % ДИ 0,2-0,72), однако частота лабораторно подтвержденного COVID-19 была одинаковой в обеих группах [60]. Еще в одном европейском РКИ (301 участник в возрасте 50 лет и старше, время проведения июнь 2020 г. - апрель 2021 г.) показано достоверное снижение риска инфекции SARS-CoV-2, выявленной клиническими и/или лабораторными методами, в первые 6 мес после вакцинации (отношение шансов 0,38; 95 % ДИ 0,13-0,79) [62]. В обоих РКИ вакцину БЦЖ вводили однократно.

В целом, клинические испытания вакцины БЦЖ как средства профилактики COVID-19 принесли противоречивые результаты с преобладанием отрицательных. По мере появления специфических антиковидных вакцин интерес к этой тематике стал угасать; с увеличением числа переболевших и вакцинированных труднее стало оценивать защитные эффекты БЦЖ.

Не-БЦЖ-вакцины в гетерологичной защите от COVID-19

Также были проведены обсервационные и ретроспективные исследования других вакцин, не включающих БЦЖ, как индукторов гетерологичной защиты против COVID-19. Вакцины против гриппа вызывали снижение риска заболевания COVID-19 на 37-63 % у работников здравоохранения [68, 69], причем в моноцитах вакцинированных отмечались признаки транскрипционного репрограммирования [68]. В то же время, по данным еще одной работы, вакцинация пожилых людей против гриппа и пневмококка не влияла на заболеваемость COVID-19 [70]. У лиц, вакцинированных против брюшного тифа в период до 4 лет до начала пандемии, риск заболевания COVID-19 был в 1,5 раза выше, чем у непривитых, однако риск госпитализации и летального исхода был снижен соответственно на 69,7 и 98,38 % [71]. Аналогичный двунаправленный эффект на заболеваемость и развитие тяжелого COVID-19 был выявлен в том же исследовании у привитых коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной [71]. Также по данным ретроспективного анализа, вакцинация пожилых против опоясывающего герпеса сопровождается снижением риска заболевания COVID-19 на 16 %, риска госпитализации - на 32 % [72]. У женщин, привитых против папилломавируса, риск COVID-19 в первый год после вакцинации снижен на 18 % по сравнению с контролем [73]. Хотя эти результаты показывают, что не-БЦЖ-вакцины могут обеспечивать гетерологичную защиту против COVID-19 с той или иной степенью эффективности, они должны быть подтверждены в плацебо-контролируемых РКИ.

Интересно, что специфические вакцины против COVID-19 тоже могут индуцировать явления тренированного иммунитета. Так, у привитых векторной вакциной ChAdOx1 nCoV-19 (Covishield/Vaxzevria) через 3 мес после вакцинации отмечается повышенная продукция ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, CXCL1 и MIP-1α моноцитами при вторичной стимуляции агонистами Toll-подобных рецепторов invitro по сравнению с продукцией до вакцинации [74]. Подобный тренирующий эффект не отмечен для мРНК-вакцины BNT162b2 (Comirnaty) [75]. Неизвестно, как наличие или отсутствие "тренирующих" эффектов антиковидных вакцин влияет на их защитную эффективность и на риск побочных эффектов.

Естественная "тренировка" врожденного иммунитета и COVID-19

Наряду с вакцинами, тренирующее действие на врожденный иммунитет могут оказывать естественные инфекции, циркулирующие в популяции. Так, высказываются предположения, что высокая общая инфекционная заболеваемость в Индии и в странах Африки, "тренируя" врожденный иммунитет, является причиной сравнительно низкой заболеваемости COVID-19 в этих странах [76]. Выявлена отрицательная корреляция между заболеваемостью туберкулезом и заболеваемостью и смертностью от COVID-19 в разных странах (данные на август 2020 г.) [77].

Иммунологические эффекты БЦЖ, имеющие отношение к защите от COVID-19

К сожалению, клинические испытания вакцины БЦЖ для профилактики COVID-19 редко включали какие-либо иммунологические исследования, кроме оценки уровня специфических антител. Показательны результаты иммунологических исследований в одном из РКИ, не выявивших защитного эффекта БЦЖ против COVID-19 [52]. Несмотря на отрицательный клинический результат, у БЦЖ-привитых выявлены признаки тренированного иммунитета: повышение продукции ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО мононуклеарными клетками при стимуляции вирусом гриппа H1N1, повышение продукции ИЛ-6 при стимуляции SARS-CoV-2 [52].

У заболевших привитых выявлены более высокие титры антител к S-белку и его RBD-домену, чем у заболевших непривитых, что может говорить об адъювантном действии БЦЖ на адаптивный иммунный ответ [52]. Адъювантный эффект БЦЖ был подтвержден в работе S. Rakshit и соавт. [78]. Молодых людей в возрасте 18-24 года, привитых БЦЖ в детстве, ревакцинировали БЦЖ. Группу сравнения составили привитые в детстве, но не ревакцинированные. Через 1 год тех и других прививали векторной вакциной Covishield. У БЦЖ-ревакцинированных после прививки Covi­shield отмечались более высокие и устойчивые титры нейтрализующих антител против уханьского варианта SARS-CoV-2, которые нейтрализовали и вариант дельта, а также большее количество антиген-специфических CD4+- и CD8+-Т-клеток с полифункциональным цитокиновым профилем (ИФН-γ, ИЛ-2, ФНО). Состояние тренированного иммунитета после ревакцинации БЦЖ было подтверждено увеличением продукции ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО мононуклеарными клетками при различных вариантах рестимуляции invitro, а также изменением доступности хроматина в тесте ATAC-seq [78].

БЦЖ показала хороший адъювантный эффект и при ее непосредственном включении в состав специфических антиковидных вакцин [79].

Обсуждение

Тренированный иммунитет - привлекательная и сравнительно малоизученная стратегия профилактики инфекционных заболеваний. По сравнению с классическими вакцинами, действие которых основано на T- и B-клетках памяти адаптивного иммунитета, память врожденного иммунитета не зависит от антигенной структуры возбудителя, а потому ее использование может быть полезно: 1) при появлении новых возбудителей, против которых еще нет специфических вакцин; 2) при мутациях возбудителя, позволяющих ему ускользать от действия антител и Т-клеток, направленных против "старой версии" возбудителя. Мутации вируса SARS-CoV-2 привели к тому, что эффективность антиковидных вакцин, изначально превышавшая 90 % [80, 81], с появлением варианта омикрон снизилась до 50 % и менее [82, 83] и стала ниже эффективности БЦЖ в наиболее успешных РКИ [58, 59]. По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, эффективность вакцины должна составлять не менее 50 %, причем нижняя граница 95 % ДИ должна быть не менее 30 % [84]. Наилучшие результаты, показанные вакциной БЦЖ, укладываются в эти рамки [58-60, 62], тогда как защитный эффект оригинальных антиковидных вакцин уже через 3 мес после вакцинации становится недостаточным против варианта омикрон [82, 83], что вынуждает создавать новые варианты специфических вакцин.

Результаты РКИ показывают, что однократное введение вакцины БЦЖ, вероятно, недостаточно для получения значимого защитного эффекта против COVID-19, даже если при этом возникают лабораторные признаки тренированного иммунитета [52]. Наилучший результат был получен в РКИ, где вакцинацию БЦЖ проводили по схеме специфических антиковидных вакцин: две инъекции с интервалом 1 мес, затем ежегодные бустерные ревакцинации, так что к началу пандемии испытуемые получили 3 инъекции вакцины и продолжали получать их в ходе пандемии [58, 59]. Однако вклад тренированного иммунитета в необычно высокую эффективность БЦЖ в этих РКИ, особенно в период циркуляции уханьского штамма SARS-CoV-2, остался неизученным. Интересно, что в датском РКИ достоверное снижение смертности от COVID-19 наблюдалось именно в подгруппе БЦЖ-ревакцинированных и отсутствовало в подгруппе привитых впервые [64].

Использование тренированного иммунитета для защиты от COVID-19 несет определенные риски в виде возможного усиления воспалительной реакции при заболевании COVID-19 и другими инфекционными заболеваниями [12], а также более долгосрочные риски в виде ускорения воспалительного старения у пожилых людей [85, 86]. Оценить эти риски довольно сложно, однако необходимо отметить, что и специфические антиковидные вакцины, в частности векторные, тоже вызывают тренировку врожденного иммунитета [74].

С другой стороны, результаты исследования эпигенетического и транскрипционного репрограммирования, индуцированного БЦЖ и другими вакцинами, довольно противоречивы и не всегда согласуются с традиционными представлениями о тренированном иммунитете. Например, по данным S.J.C.F.M. Moorlag и соавт. [52], а также L. Kong и соавт. [87], вакцинация БЦЖ приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками при вторичной стимуляции invitro. Однако по данным метаанализа нескольких полнотранскриптомных исследований, вакцинация БЦЖ индуцирует очень длительные изменения транскриптома мононуклеарных клеток крови, которые, с одной стороны, характеризуются повышением экспрессии генов противовирусного ответа, а с другой - снижением экспрессии генов, отвечающих за активацию миелоидных клеток [88] (необходимо отметить, что ответ клеток на вторичную стимуляцию ПРР в этой работе не исследовали, а следовательно, тренированный иммунитет как таковой не оценивали).

У привитых противогриппозной вакциной отмечено не увеличение, а уменьшение активационной гистоновой метки H3K27ac в моноцитах и миелоидных дендритных клетках, что сопровождалось снижением продукции провоспалительных цитокинов при рестимуляции агонистами Toll-подобных рецепторов invitro [8]. При этом, как и в работе [88], увеличивалась экспрессия генов противовирусного ответа, что приводило к повышению резистентности клеток против вирусов Зика и Денге [8]. Авторы связывают эти транскриптомные изменения с понижением доступности хроматиновых сайтов связывания факторов транскрипции семейства AP-1, отвечающих за воспалительный ответ, и повышением доступности сайтов связывания IRF, индуцирующих противовирусный ответ [8].

P.A. Debisarun и соавт. показали, что прививка против гриппа вакциной "Инфлювак тетра" вызывает подавление продукции ИЛ-1β и ИЛ-6, а также повышение продукции рецепторного антагониста ИЛ-1 мононуклеарными клетками при рестимуляции вирусом SARS-CoV-2 invitro, однако при этом ответ тех же цитокинов на специфический агонист TLR3 возрастал, а на специфичес­кий агонист TLR7/TLR8 - не менялся [68]. По данным M. da S.M. Antunes и соавт., вакцинация убитыми и векторными вакцинами против COVID-19 приводит к снижению продукции ФНО и ИЛ-6 и увеличению продукции ИЛ-10 мононуклеарными клетками при рестимуляции ЛПС invitro [89]. Таким образом, как специфическая, так и гетерологичная вакцинация может работать не через усиление, а через ограничение врожденного иммунного ответа при развившемся COVID-19.

Параллельно с клиническими испытаниями проводились экспериментальные работы по гетерологичной защите от SARS-CoV-2. Было обнаружено, что БЦЖ защищает от инфекции SARS-CoV-2 только при внутривенной иммунизации, что достаточно необычно [18]. Хотя у иммунизированных таким способом мышей наблюдались признаки тренированного иммунитета [7], у них развивалось также гранулематозное воспаление в легких, отчасти схожее с воспалением, вызванным M. tuberculosis [90]. Интересно, что мыши, зараженные M. tuberculosis, тоже резистентны ко вторичной инфекции SARS-CoV-2, что может объясняться присутствием в легких большого количества активированных Т-клеток, продуцирующих ИФН-γ [91]. Таким образом, резистентность к SARS-CoV-2 у животных, вакцинированных БЦЖ внутривенно, может объясняться не только тренированным иммунитетом, но и активацией адаптивного иммунитета и/или значительной перестройкой легочной ткани. Неясно, в какой степени эти данные влияют на интерпретацию результатов РКИ, в которых вакцина БЦЖ вводилась только внутрикожно. Однако переоценки требуют результаты цитированной выше основополагающей работы J. Kleinnijenhuis и соавт., где сообщалось о протективном эффекте БЦЖ против кандиды у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом [6]. БЦЖ в этой работе вводили внутривенно, однако о БЦЖ-индуцированных морфологичес­ких изменениях в легких и других органах авторы не сообщают.

Перекрестные реакции адаптивного иммунитета рассматриваются как альтернатива тренированного иммунитета при объяснении гетерологичных эффектов БЦЖ. Описаны общие Т-клеточные эпитопы у SARS-CoV-2 и БЦЖ. Например, белок Orf1ab коронавируса содержит 6 последовательностей длиной 9 аминокислотных остатков, отличающихся только одним остатком от последовательностей, имеющихся в белках БЦЖ [92]. Выявлены значительные сходства последовательностей S- и N-белков SARS-CoV-2 и белка теплового шока HSP65 БЦЖ [93]. Показана возможность связывания антител к SARS-CoV-2, присутствующих в плазме переболевших, с поверхностными молекулами БЦЖ [94]. У мышей, вакцинированных БЦЖ, наблюдается индукция антител, перекрестно реагирующих с S-белком SARS-CoV-2 [95], хотя эти антитела, возможно, не обладают вирус-нейтрализующей активностью [96].

Также обращает на себя внимание повышение в 3-4 раза частоты бессимптомной сероконверсии против SARS-CoV-2, наблюдавшееся у БЦЖ-вакцинированных по сравнению с получившими плацебо в нескольких РКИ [53, 62]. Причины такой сероконверсии могут быть различными: 1) увеличение частоты бессимптомных инфекций SARS-CoV-2; 2) индукция антител к БЦЖ, перекрестно реагирующих с SARS-CoV-2; 3) неспецифическая стимуляция B-клеток памяти, возникших в результате перенесенных инфекций другими коронавирусами и перекрестно реагирующих с SARS- CoV-2. Что касается третьей из этих причин, БЦЖ содержит в своем составе агонисты TLR9, тогда как (ре)стимуляция B-клеток памяти через TLR9 является одним из доказанных механизмов поддержания серологической памяти [97]. Необходимо отметить, однако, что в наиболее успешных испытаниях вакцины БЦЖ для профилактики COVID-19 частота серопозитивности против SARS-CoV-2 у БЦЖ-привитых была существенно ниже, чем в группе плацебо [58, 59], что говорит против вклада антительных механизмов в защиту.

В целом, имеющиеся данные не позволяют сделать однозначные выводы о механизмах неспецифического протективного действия вакцин, в частности БЦЖ, против COVID-19.

Заключение

Представляется доказанным, что агонисты ПРР вызывают эпигенетические изменения в клетках системы врожденного иммунитета, приводящие к изменению ответа клеток на повторную стимуляцию того же или других ПРР. Это состояние, известное как тренированный иммунитет, может лежать в основе неспецифического протективного действия вакцин (гетерологичной защиты от инфекций). Пандемия COVID-19 предоставила большой полигон для проверки эффективности тренированного иммунитета как стратегии противоинфекционной защиты. РКИ вакцины БЦЖ как средства профилактики COVID-19 показали смешанные результаты. Неуспех большинства РКИ, возможно, был обусловлен недостаточно интенсивным режимом вакцинации. РКИ других гетерологичных вакцин для профилактики COVID-19, насколько известно авторам, не проводились. Имеющиеся лабораторные данные не позволяют однозначно утверждать, что БЦЖ-индуцированная гетерологичная защита против COVID-19, наблюдавшаяся в отдельных РКИ, обусловлена именно тренированным иммунитетом. Однако состояние тренированного иммунитета может способствовать более высокой эффективности специфических антиковидных вакцин.

Литература/References

  1. Osada Y., Mitsuyama M., Une T., Matsumoto K., Otani T., Satoh M., Ogawa H., Nomoto K. Effect of L18-MDP (Ala), a synthetic derivative of muramyl dipeptide, on nonspecific resistance of mice to microbial infections. Infect Immun. 1982; 37 (1): 292-300. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.37.1.292-300.1982
  2. Coulombe F., Fiola S., Akira S., Cormier Y., Gosselin J. Muramyl dipeptide induces NOD2-dependent Ly6C (high) monocyte recruitment to the lungs and protects against influenza virus infection. PLoS One. 2012; 7 (5): e36734. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0036734
  3. Janeway C.A. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54 Pt 1 (1): 1-13. DOI: https://doi.org/10.1101/sqb.1989.054.01.003
  4. Netea M.G., Quintin J., Meer J.W.M. Van Der. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe. 2011; 9 (5): 355-61. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CHOM.2011.04.006
  5. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Benn C.S., Joosten L.A.B., Jacobs C., Loenhout J. Van, Xavier R.J., Aaby P., Meer J.W.M. Van Der, Crevel R. Van, Netea M.G. Long-lasting effects of BCG vaccination on both heterologous Th1/Th17 responses and innate trained immunity. J Innate Immun. 2014; 6 (2): 152-8. DOI: https://doi.org/10.1159/000355628
  6. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Joosten L.A.B., Ifrim D.C., Saeed S., Jacobs C., Loenhout J. Van, Jong D. De, Hendrik S., Xavier R.J., Meer J.W.M. Van Der, Crevel R. Van, Netea M.G. Bacille Calmette-Guérin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109 (43): 17537-42. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1202870109
  7. Zhang B.Z., Shuai H., Gong H.R., Hu J.C., Yan B., Yuen T.T.T., Hu Y.F., Yoon C., Wang X.L., Hou Y., Lin X., Huang X., Li R., Au-Yeung Y.M., Li W., Hu B., Chai Y., Yue M., Cai J.P., Ling G.S., Hung I.F.N., Yuen K.Y., Chan J.F.W., Huang J.D., Chu H. Bacillus Calmette-Guérin-induced trained immunity protects against SARS-CoV-2 challenge in K18-hACE2 mice. JCI insight. 2022; 7 (11): e157393. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.157393
  8. Wimmers F., Donato M., Kuo A., Ashuach T., Gupta S., Li C., Dvorak M., Foecke M.H., Chang S.E., Hagan T., Jong S.E. De, Maecker H.T., Most R. van der, Cheung P., Cortese M., Bosinger S.E., Davis M., Rouphael N., Subramaniam S., Yosef N., Utz P.J., Khatri P., Pulendran B. The single-cell epigenomic and transcriptional landscape of immunity to influenza vaccination. Cell. 2021; 184 (15): 3915-35.e21. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CELL.2021.05.039
  9. Moorlag S.J.C.F.M., Rodriguez-Rosales Y.A., Gillard J., Fanucchi S., Theunissen K., Novakovic B., Bont C.M. de, Negishi Y., Fok E.T., Kalafati L., Verginis P., Mourits V.P., Koeken V.A.C.M., Bree L.C.J. de, Pruijn G.J.M., Fenwick C., Crevel R. van, Joosten L.A.B., Joosten I., Koenen H., Mhlanga M.M., Diavatopoulos D.A., Chavakis T., Netea M.G. BCG vaccination induces long-term functional reprogramming of human neutrophils. Cell Rep. 2020; 33 (7): 108387. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108387
  10. Dokun A.O., Kim S., Smith H.R.C., Kang H.S.P., Chu D.T., Yokoyama W.M. Specific and nonspecific NK cell activation during virus infection. Nat Immunol. 2001; 2 (10): 951-6. DOI: https://doi.org/10.1038/NI714
  11. Divangahi M., Aaby P., Khader S.A., Barreiro L.B., Bekkering S., Chavakis T., Crevel R. van, Curtis N., DiNardo A.R., Dominguez-Andres J., Duivenwoorden R., Fanucchi S., Fayad Z., Fuchs E., Hamon M., Jeffrey K.L., Khan N., Joosten L.A.B., Kaufmann E., Latz E., Matarese G., Meer J.W.M. van der, Mhlanga M., Moorlag S.J.C.F.M., Mulder W.J.M., Naik S., Novakovic B., O’Neill L., Ochando J., Ozato K., Riksen N.P., Sauerwein R., Sherwood E.R., Schlitzer A., Schultze J.L., Sieweke M.H., Benn C.S., Stunnenberg H., Sun J., Veerdonk F.L. van de, Weis S., Williams D.L., Xavier R., Netea M.G. Trained immunity, tolerance, priming and differentiation: distinct immunological processes. Nat Immunol. 2021; 22 (1): 2-6. DOI: https://doi.org/10.1038/S41590-020-00845-6
  12. Arts R.J.W., Moorlag S.J.C.F.M., Novakovic B., Li Y., Wang S.Y., Oosting M., Kumar V., Xavier R.J., Wijmenga C., Joosten L.A.B., Reusken C.B.E.M., Benn C.S., Aaby P., Koopmans M.P., Stunnenberg H.G., Crevel R. van, Netea M.G. BCG Vaccination protects against experimental viral infection in humans through the induction of cytokines associated with trained immunity. Cell Host Microbe. 2018; 23 (1): 89-100.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.12.010
  13. Aaby P., Samb B., Simondon F., Seck A.M.C., Knudsen K., Whittle H. Non-specific beneficial effect of measles immunisation: analysis of mortality studies from developing countries. BMJ. 1995; 311 (7003): 481. DOI: https://doi.org/10.1136/BMJ.311.7003.481
  14. Biering-Sørensen S., Jensen K.J., Monterio I., Ravn H., Aaby P., Benn C.S. Rapid Protective effects of early BCG on neonatal mortality among low birth weight boys: observations from randomized trials. J Infect Dis. 2018; 217 (5): 759-66. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jix612
  15. Brooks M.N., Rajaram M.V.S., Azad A.K., Amer A.O., Valdivia-Arenas M.A., Park J.H., Núñez G., Schlesinger L.S. NOD2 controls the nature of the inflammatory response and subsequent fate of Mycobacterium tuberculosis and M. bovis BCG in human macrophages. Cell Microbiol. 2011; 13 (3): 402-18. DOI: https://doi.org/10.1111/J.1462-5822.2010.01544.X
  16. Meyenn F. von, Schaefer M., Weighardt H., Bauer S., Kirschning C.J., Wagner H., Sparwasser T. Toll-like receptor 9 contributes to recognition of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin by Flt3-ligand generated dendritic cells. Immunobiology. 2006; 211 (6-8): 557-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2006.05.004
  17. Kaufmann E., Khan N., Tran K.A., Ulndreaj A., Pernet E., Fontes G., Lupien A., Desmeules P., McIntosh F., Abow A., Moorlag S.J.C.F.M., Debisarun P., Mossman K., Banerjee A., Karo-Atar D., Sadeghi M., Mubareka S., Vinh D.C., King I.L., Robbins C.S., Behr M.A., Netea M.G., Joubert P., Divangahi M. BCG vaccination provides protection against IAV but not SARS-CoV-2. Cell Rep. 2022; 38 (10): 110502. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110502
  18. Hilligan K.L., Namasivayam S., Sher A. BCG mediated protection of the lung against experimental SARS-CoV-2 infection. Front Immunol. 2023; 14 (Sep 8): 1232764. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1232764
  19. Théroude C., Reverte M., Heinonen T., Ciarlo E., Schrijver I.T., Antonakos N., Maillard N., Pralong F., Roy D. Le, Roger T. Trained immunity confers prolonged protection from listeriosis. Front Immunol. 2021; 12: 723393. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.723393
  20. Garly M.L., Martins C.L., Balé C., Baldé M.A., Hedegaard K.L., Gustafson P., Lisse I.M., Whittle H.C., Aaby P. BCG scar and positive tuberculin reaction associated with reduced child mortality in West Africa: A non-specific beneficial effect of BCG? Vaccine. 2003; 21 (21-22): 2782-90. DOI: https://doi.org/10.1016/S0264-410X(03)00181-6
  21. Aaby P., Roth A., Ravn H., Napirna B.M., Rodrigues A., Lisse I.M., Stensballe L., Diness B.R., Lausch K.R., Lund N., Biering-Sørensen S., Whittle H., Benn C.S. Randomized trial of BCG vaccination at birth to low-birth-weight children: beneficial nonspecific effects in the neonatal period? J Infect Dis. 2011; 204 (2): 245-52. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jir240
  22. Biering-Sørensen S., Aaby P., Lund N., Monteiro I., Jensen K.J., Eriksen H.B., Schaltz-Buchholzer F., Jørgensen A.S.P., Rodrigues A., Fisker A.B., Benn C.S. Early BCG-Denmark and neonatal mortality among infants weighing <2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017; 65 (7): 1183-90. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/cix525
  23. Stensballe L.G., Ravn H., Birk N.M., Kjærgaard J., Nissen T.N., Pihl G.T., Thøstesen L.M., Greisen G., Jeppesen D.L., Kofoed P.E., Pryds O., Sørup S., Aaby P., Benn C.S. BCG Vaccination at birth and rate of hospitalization for infection until 15 months of age in danish children: a randomized clinical multicenter trial. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 8 (3): 213-20. DOI: https://doi.org/10.1093/jpids/piy029
  24. Medical Research Council. B.C.G. and Vole Bacillus Vaccines in the prevention of tuberculosis in adolescents. Br Med J. 1959; 2 (5149): 379-96. PMID: 13856755
  25. Ferguson R., Simes A. BCG vaccination of Indian infants in Saskatchewan. Tubercle. 1949; 30 (1): 5-11. DOI: https://doi.org/10.1016/S0041-3879(49)80055-9
  26. Glass C.K., Natoli G. Molecular control of activation and pri­ming in macrophages. Nat Immunol. 2016; 17 (1): 26-33. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3306
  27. Arts R.J.W., Carvalho A., Rocca C. La, Palma C., Rodrigues F., Silvestre R., Kleinnijenhuis J., Lachmandas E., Gonçalves L.G., Belinha A., Cunha C., Oosting M., Joosten L.A.B., Matarese G., Crevel R. van, Netea M.G. Immunometabolic pathways in BCG-induced trained immunity. Cell Rep. 2016; 17 (10): 2562-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.11.011
  28. Cheng S.C., Quintin J., Cramer R.A., Shepardson K.M., Saeed S., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis E.J., Martens J.H.A., Rao N.A., Aghajanirefah A., Manjeri G.R., Li Y., Ifrim D.C., Arts R.J.W., Meer B.M.J.W. Van Der, Deen P.M.T., Logie C., O’Neill L.A., Willems P., Veerdonk F.L. Van De, Meer J.W.M. Van Der, Ng A., Joosten L.A.B., Wijmenga C., Stunnenberg H.G., Xavier R.J., Netea M.G. MTOR- and HIF-1α-mediated aero­bic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science. 2014; 345 (6204): 1250684. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1250684
  29. Будихина А.С., Пащенков М.В. Роль гликолиза в иммунном ответе. Иммунология. 2021; 42 (1): 5-20. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-5-20 [Budikhina A.S., Pashenkov M.V. The role of glycolysis in immune response. Immunologiya. 2021; 42 (1): 5-20. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-5-20 (in Russian)].
  30. Kloc M., Kubiak J.Z., Zdanowski R., Ghobrial R.M. Memory Macrophages. Int J Mol Sci. 2022; 24 (1): 38. DOI: https://doi.org/10.3390/IJMS24010038
  31. Kalafati L., Hatzioannou A., Hajishengallis G., Chavakis T. The role of neutrophils in trained immunity. Immunol Rev. 2023; 314 (1): 142-57. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.13142
  32. Patel A.A., Zhang Y., Fullerton J.N., Boelen L., Rongvaux A., Maini A.A., Bigley V., Flavell R.A., Gilroy D.W., Asquith B., Macallan D., Yona S. The fate and lifespan of human monocyte subsets in steady state and systemic inflammation. J Exp Med. 2017; 214 (7): 1913. DOI: https://doi.org/10.1084/JEM.20170355
  33. Lahoz-Beneytez J., Elemans M., Zhang Y., Ahmed R., Salam A., Block M., Niederalt C., Asquith B., Macallan D. Human neutrophil kinetics: modeling of stable isotope labeling data supports short blood neutrophil half-lives. Blood. 2016; 127 (26): 3431-8. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-700336
  34. Cirovic B., Bree L.C.J. de, Groh L., Blok B.A., Chan J., Velden W.J.F.M. van der, Bremmers M.E.J., Crevel R. van, Händler K., Picelli S., Schulte-Schrepping J., Klee K., Oosting M., Koeken V.A.C.M., Ingen J. van, Li Y., Benn C.S., Schultze J.L., Joosten L.A.B., Curtis N., Netea M.G., Schlitzer A. BCG vaccination in humans elicits trained immunity via the hematopoietic progenitor compartment. Cell Host Microbe. 2020; 28 (2): 322-334.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.014
  35. Kaufmann E., Sanz J., Dunn J.L., Khan N., Mendonça L.E., Pacis A., Tzelepis F., Pernet E., Dumaine A., Grenier J.C., Mailhot-Léonard F., Ahmed E., Belle J., Besla R., Mazer B., King I.L., Nijnik A., Robbins C.S., Barreiro L.B., Divangahi M. BCG educates hematopoietic stem cells to generate protective innate immunity against tuberculosis. Cell. 2018; 172 (1-2): 176-190.e19. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.031
  36. Katzmarski N., Domínguez-Andrés J., Cirovic B., Renieris G., Ciarlo E., Roy D. Le, Lepikhov K., Kattler K., Gasparoni G., Händler K., Theis H., Beyer M., Meer J.W.M. van der, Joosten L.A.B., Walter J., Schultze J.L., Roger T., Giamarellos-Bourboulis E.J., Schlitzer A., Netea M.G. Transmission of trained immunity and heterologous resistance to infections across generations. Nat Immunol. 2021; 22 (11): 1382-90. DOI: https://doi.org/10.1038/S41590-021-01052-7
  37. Bigot J., Guillot L., Guitard J., Ruffin M., Corvol H., Chignard M., Hennequin C., Balloy V. Respiratory epithelial cells can remember infection: a proof-of-concept study. J Infect Dis. 2020; 221 (6): 1000-5. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiz569
  38. Messi M., Giacchetto I., Nagata K., Lanzavecchia A., Natoli G., Sallusto F. Memory and flexibility of cytokine gene expression as separable properties of human T(H)1 and T(H)2 lymphocytes. Nat Immunol. 2003; 4 (1): 78-86. DOI: https://doi.org/10.1038/ni872
  39. Hendricks J., Bos N.A., Kroese F.G.M. Heterogeneity of memory marginal zone B Cells. Crit Rev Immunol. 2018; 38 (2): 145-58. DOI: https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.2018024985
  40. Lopez-Vergès S., Milush J.M., Schwartz B.S., Pando M.J., Jarjoura J., York V.A., Houchins J.P., Miller S., Kang S.M., Norris P.J., Nixon D.F., Lanier L.L. Expansion of a unique CD57+NKG2Chi natural killer cell subset during acute human cytomegalovirus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108 (36): 14725-32. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1110900108
  41. Mourits V.P., Koeken V.A.C.M., Bree L.C.J. De, Moorlag S.J.C.F.M., Chu W.C., Xu X., Dijkstra H., Lemmers H., Joosten L.A.B., Wang Y., Crevel R. Van, Netea M.G. BCG-induced trained immunity in healthy individuals: the effect of plasma muramyl dipeptide concentrations. J Immunol Res. 2020; 2020: 5812743. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/5812743
  42. Tamir H., Melamed S., Erez N., Politi B., Yahalom-Ronen Y., Achdout H., Lazar S., Gutman H., Avraham R., Weiss S., Paran N., Israely T. Induction of innate immune response by TLR3 agonist protects mice against SARS-CoV-2 Infection. Viruses. 2022; 14 (2): 189. DOI: https://doi.org/10.3390/v14020189
  43. Aguilar-Rubido J.C., Pentón-Arias E., Akbar S.M.F. Innate immune stimulation should not be overlooked in post-exposure prophylaxis and early therapy for coronavirus infections. MEDICC Rev. 2022; 24 (1): 70-5. DOI: https://doi.org/10.37757/mr2022.v24.n1.5
  44. Gursel M., Gursel I. Is global BCG vaccination-induced trained immunity relevant to the progression of SARS-CoV-2 pandemic? Allergy. 2020; 75 (7): 1815-9. DOI: https://doi.org/10.1111/ALL.14345
  45. Escobar L.E., Molina-Cruz A., Barillas-Mury C. BCG vaccine protection from severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117 (30): 17720-6. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2008410117/-/dcsupplemental
  46. Riccò M., Gualerzi G., Ranzieri S., Luigi Bragazzi N. Stop playing with data: there is no sound evidence that Bacille Calmette-Guérin may avoid SARS-CoV-2 infection (for now). Acta Biomed. 2020; 91 (2): 207-13. DOI: https://doi.org/10.23750/abm.v91i2.9700
  47. Sarinho E., Goudouris E., Solé D. BCG vaccine: Worrying proposal for COVID-19. Vaccine. 2021; 39 (3): 460-2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.12.026
  48. Kulesza J., Kulesza E., Koziński P., Karpik W., Broncel M., Fol M. BCG and SARS-CoV-2-What have we learned? Vaccines. 2022; 10 (10): 1641. DOI: https://doi.org/10.3390/vaccines10101641
  49. Rivas M.N., Ebinger J.E., Wu M., Sun N., Braun J., Sobhani K., Eyk J.E. van, Cheng S., Arditi M. BCG vaccination history associates with decreased SARS-CoV-2 seroprevalence across a diverse cohort of health care workers. J Clin Invest. 2021; 131 (2): e145157. DOI: https://doi.org/10.1172/jci145157
  50. Patella V., Sanduzzi A., Bruzzese D., Florio G., Brancaccio R., Fabbrocini G., Delfino G. A Survey Among Italian Physicians During COVID-19 outbreak. Could Bacillus Calmette-Guérin vaccine be effective against SARS-CoV-2? Front Pharmacol. 2021; 12: 646570. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.646570
  51. Koekenbier E.L., Fohse K., Maat J.S. van de, Oosterheert J.J., Nieuwkoop C. van, Hoogerwerf J.J., Grobusch M.P., Bosch M.A.A.J. van den, Wijgert J.H.H. van de, Netea M.G., Rosendaal F.R., Bonten M.J.M., Werkhoven C.H.H. van, Group B.-P. study. Bacillus Calmette-Guérin vaccine for prevention of COVID-19 and other respiratory tract infections in older adults with comorbidities: a randomized controlled trial. Clin Microbiol Infect. 2023; 29 (6): 781-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2023.01.019
  52. Moorlag S.J.C.F.M., Taks E., Doesschate T. Ten, Vaart T.W. Van Der, Janssen A.B., Müller L., Ostermann P., Dijkstra H., Lemmers H., Simonetti E., Mazur M., Schaal H., Heine R. Ter, Veerdonk F.L. Van De, Bleeker-Rovers C.P., Crevel R. Van, Oever J. Ten, Jonge M.I. De, Bonten M.J., Werkhoven C.H. Van, Netea M.G. Efficacy of BCG vaccination against respiratory tract infections in older adults during the coronavirus disease 2019 pandemic. Clin Infect Dis. 2022; 75 (1): E938-46. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciac182
  53. Claus J., Doesschate T. ten, Gumbs C., Werkhoven C.H. van, Vaart T.W. van der, Janssen A.B., Smits G., Binnendijk R. van, Klis F. van der, Baarle D. van, Paganelli F.L., Leavis H., Verhagen L.M., Joosten S.A., Bonten M.J.M., Netea M.G., Wijgert J.H.H.M. van de. BCG vaccination of health care workers does not reduce SARS-CoV-2 infections nor infection severity or duration: a randomized placebo-controlled trial. MBio. 2023; 14 (2): e0035623. DOI: https://doi.org/10.1128/mbio.00356-23
  54. Messina N.L., Pittet L.F., McDonald E., Moore C., Barry S., Bonten M., Byrne A., Campbell J., Croda J., Croda M.G., Dalcolmo M., Almeida E Val F.F. de, Oliveira R.D. de, Santos G. Dos, Douglas M.W., Gardiner K., Gwee A., Jardim B.A., Kollmann T., Lacerda M.V., Lucas M., Lynn D.J., Manning L., Marshall H., O’Connell A., Perrett K.P., Post J.J., Prat-Aymerich C., Rocha J.L., Rodriguez-Baño J., Wadia U., Warris A., Davidson A., Curtis N., BRACE Trial Consortium Group. BCG vaccination of healthcare workers for protection against COVID-19: 12-month outcomes from an international randomised controlled trial. J Infect. 2024; 89 (4): 106245. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2024.106245
  55. Upton C.M., Wijk R.C. van, Mockeliunas L., Simonsson U.S.H., McHarry K., Hoogen G. van den, Muller C., Delft A. von, Westhuizen H.M. van der, Crevel R. van, Walzl G., Baptista P.M., Peter J., Diacon A.H. Safety and efficacy of BCG re-vaccination in relation to COVID-19 morbidity in healthcare workers: A double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. EClinicalMedicine. 2022; 48: 101414. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101414
  56. Santos A.P., Werneck G.L., Dalvi A.P.R., Santos C.C. dos, Tierno P.F.G.M.M., Condelo H.S., Macedo B., Medeiros Leung J.A. de, Souza Nogueira J. de, Malvão L., Galliez R., Aguiar R., Stefan R., Knackfuss S.M., Silva E.C. da, Castineiras T.M.P.P., Andrade Medronho R. de, e Silva J.R.L., Alves R.L.R., Moraes Sobrino Porto L.C. de, Rodrigues L.S., Kritski A.L., Queiroz Mello F.C. de. The effect of BCG vaccination on infection and antibody levels against SARS-CoV-2. The results of ProBCG: a multicenter randomized clinical trial in Brazil. Int J Infect Dis. 2023; 130: 8-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2023.02.014
  57. Pittet L.F., Messina N.L., Orsini F., Moore C.L., Abruzzo V., Barry S., Bonnici R., Bonten M., Campbell J., Croda J., Dalcolmo M., Gardiner K., Gell G., Germano S., Gomes-Silva A., Goodall C., Gwee A., Jamieson T., Jardim B., Kollmann T.R., Lacerda M.V.G., Lee K.J., Lucas M., Lynn D.J., Manning L., Marshall H.S., McDonald E., Munns C.F., Nicholson S., O’Connell A., Oliveira R.D. de, Perlen S., Perrett K.P., Prat-Aymerich C., Richmond P.C., Rodriguez-Baño J., Santos G. dos, Silva P. V. da, Teo J.W., Villanueva P., Warris A., Wood N.J., Davidson A., Curtis N. Randomized trial of BCG vaccine to protect against COVID-19 in health care workers. N Engl J Med. 2023; 388 (17): 1582-96. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212616
  58. Faustman D.L., Lee A., Hostetter E.R., Aristarkhova A., Ng N.C., Shpilsky G.F., Tran L., Wolfe G., Takahashi H., Dias H.F., Braley J., Zheng H., Schoenfeld D.A., Kühtreiber W.M. Multiple BCG vaccinations for the prevention of COVID-19 and other infectious diseases in type 1 diabetes. Cell Reports Med. 2022; 3 (9): 100728. DOI: https://doi.org/10.1016/J.XCRM.2022.100728
  59. Kühtreiber W.M., Hostetter E.R., Wolfe G.E., Vaishnaw M.S., Goldstein R., Bulczynski E.R., Hullavarad N.S., Braley J.E., Zheng H., Faustman D.L. Late in the US pandemic, multi-dose BCG vaccines protect against COVID-19 and infectious diseases. iScience. 2024; 27 (6): 109881. DOI: https://doi.org/10.1016/J.ISCI.2024.109881
  60. Sinha S., Ajayababu A., Thukral H., Gupta S., Guha S.K., Basu A., Gupta G., Thakur P., Lingaiah R., Das B.K., Singh U.B., Singh R., Narang R., Bhowmik D., Wig N., Modak D.C., Bandyopadhyay B., Chakrabarty B., Kapoor A., Tewari S., Prasad N., Hashim Z., Nath A., Kumari N., Goswami R., Pandey S., Pandey R.M. Efficacy of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination in reducing the incidence and severity of COVID-19 in high-risk population (BRIC): a Phase III, multi-centre, quadruple-blind randomised control trial. Infect Dis Ther. 2022; 11 (6): 2205-17. DOI: https://doi.org/10.1007/S40121-022-00703-Y
  61. Blossey A.M., Brückner S., May M., Parzmair G.P., Sharma H., Shaligram U., Grode L., Kaufmann S.H.E., Netea M.G., Schindler C. VPM1002 as prophylaxis against severe respiratory tract infections including coronavirus disease 2019 in the elderly: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical study. Clin Infect Dis. 2023; 76 (7): 1304-10. DOI: https://doi.org/10.1093/CID/CIAC881
  62. Tsilika M., Taks E., Dolianitis K., Kotsaki A., Leventogiannis K., Damoulari C., Kostoula M., Paneta M., Adamis G., Papanikolaou I., Stamatelopoulos K., Bolanou A., Katsaros K., Delavinia C., Perdios I., Pandi A., Tsiakos K., Proios N., Kalogianni E., Delis I., Skliros E., Akinosoglou K., Perdikouli A., Poulakou G., Milionis H., Athanassopoulou E., Kalpaki E., Efstratiou L., Perraki V., Papadopoulos A., Netea M.G., Giamarellos-Bourboulis E.J. ACTIVATE-2: A double-blind randomized trial of BCG vaccination against COVID-19 in individuals at risk. Front Immunol. 2022; 13: 873067. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2022.873067
  63. Doesschate T. ten, Vaart T.W. van der, Debisarun P.A., Taks E., Moorlag S.J.C.F.M., Paternotte N., Boersma W.G., Kuiper V.P., Roukens A.H.E., Rijnders B.J.A., Voss A., Veerman K.M., Kerckhoffs A.P.M., Oever J. ten, Crevel R. van, Nieuwkoop C. van, Lalmohamed A., Wijgert J.H.H.M. van de, Netea M.G., Bonten M.J.M., Werkhoven C.H. van. Bacillus Calmette-Guérin vaccine to reduce healthcare worker absenteeism in COVID-19 pandemic, a randomized controlled trial. Clin Microbiol Infect. 2022; 28 (9): 1278-85. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CMI.2022.04.009
  64. Madsen A.M.R., Schaltz-Buchholzer F., Nielsen S., Benfield T., Bjerregaard-Andersen M., Dalgaard L.S., Dam C., Ditlev S.B., Faizi G., Azizi M., Hameed Z.N., Johansen I.S., Kofoed P.E., Krause T.G., Kristensen G.S., Loekkegaard E.C.L., Mogensen C.B., Mohamed L., Oedegaard E.S., Ostenfeld A., Soerensen M.K., Wejse C., Netea M.G., Aaby P., Benn C.S. Using BCG vaccine to enhance nonspecific protection of health care workers during the COVID-19 pandemic: A Randomized controlled trial. J Infect Dis. 2024; 229 (2): 384-93. DOI: https://doi.org/10.1093/INFDIS/JIAD422
  65. Anjos L.R.B. dos, Costa A.C. da, Cardoso A. da R.O., Guimarães R.A., Rodrigues R.L., Ribeiro K.M., Borges K.C.M., Carvalho A.C. de O., Dias C.I.S., Rezende A. de O., Souza C. de C., Ferreira R.R.M., Saraiva G., Barbosa L.C. de S., Vieira T. da S., Conte M.B., Rabahi M.F., Kipnis A., Junqueira-Kipnis A.P. Efficacy and safety of BCG revaccination with M. bovis BCG Moscow to prevent COVID-19 infection in health care workers: a randomized phase II clinical trial. Front Immunol. 2022; 13: 841868. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2022.841868
  66. Wen J., Liu Q., Tang D., He J.Q. Efficacy of BCG vaccination against COVID-19: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Med. 2023; 12 (3): 1154. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm12031154
  67. Trunk G., Davidović M., Bohlius J. Non-specific effects of Bacillus Calmette-Guérin: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Vaccines. 2023; 11 (1): 121. DOI: https://doi.org/10.3390/VACCINES11010121
  68. Debisarun P.A., Gössling K.L., Bulut O., Kilic G., Zoodsma M., Liu Z., Oldenburg M., Rüchel N., Zhang B., Xu C.J., Struycken P., Koeken V.A.C.M., Domínguez-Andrés J., Moorlag S.J.C.F.M., Taks E., Ostermann P.N., Müller L., Schaal H., Adams O., Borkhardt A., Oever J. ten, Crevel R. van, Li Y., Netea M.G. Induction of trained immunity by influenza vaccination - impact on COVID-19. PLoS Pathog. 2021; 17 (10): e1009928. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PPAT.1009928
  69. Domnich A., Orsi A., Sticchi L., Panatto D., Dini G., Ferrari A., Ogliastro M., Boccotti S., Pace V. De, Ricucci V., Bruzzone B., Durando P., Icardi G. Effect of the 2020/21 season influenza vaccine on SARS-CoV-2 infection in a cohort of Italian healthcare workers. Vaccine. 2022; 40 (12): 1755-60. DOI: https://doi.org/10.1016/J.VACCINE.2022.02.013
  70. Taks E.J.M., Föhse K., J.C.F.M. Moorlag S., Hoogerwerf J., Crevel R. van, Werkhoven C.H. van, Netea M.G., Oever J. ten. Routine vaccination for influenza and pneumococcal disease and its effect on COVID-19 in a population of Dutch older adults. Vaccine X. 2023; 14: 100344. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JVACX.2023.100344
  71. Juste R.A., Vrotsou K., Mateo-Abad M., Gutiérrez-Stampa M.A., Rotaeche R., Vergara I., Bujanda L. Non-specific protection against severe COVID-19 associated to typhoid fever and DTP vaccination. Heliyon. 2024; 10 (9): e29935. DOI: https://doi.org/10.1016/J.HELIYON.2024.E29935
  72. Bruxvoort K.J., Ackerson B., Sy L.S., Bhavsar A., Tseng H.F., Florea A., Luo Y., Tian Y., Solano Z., Widenmaier R., Shi M., Most R. Van Der, Schmidt J.E., Danier J., Breuer T., Qian L. Recombinant adjuvanted zoster vaccine and reduced risk of coronavirus disease 2019 diagnosis and hospitalization in older adults. J Infect Dis. 2022; 225 (11): 1915-22. DOI: https://doi.org/10.1093/INFDIS/JIAB633
  73. Chen T.Y.T., Wang S.I., Hung Y.M., Hartman J.J., Chang R., Wei J.C.C. Recent human papillomavirus vaccination is associated with a lower risk of COVID-19: A US database cohort study. Drugs. 2023; 83 (7): 621-32. DOI: https://doi.org/10.1007/S40265-023-01867-8
  74. Murphy D.M., Cox D.J., Connolly S.A., Breen E.P., Brugman A.A.I., Phelan J.J., Keane J., Basdeo S.A. Trained immunity is induced in humans after immunization with an adenoviral vector COVID-19 vaccine. J Clin Invest. 2023; 133 (2): e162581. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI162581
  75. Stevens N.E., Ryan F.J., Messina N.L., Blake S.J., Norton T.S., Germano S., James J., Eden G.L., Tee Y.C., Lynn M.A., Botten R., Barry S.E., Curtis N., Lynn D.J. No evidence of durable trained immunity after two doses of adenovirus-vectored or mRNA COVID-19 vaccines. J Clin Invest. 2023; 133 (17): e171742. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI171742
  76. Chinnaswamy S. SARS-CoV-2 infection in India bucks the trend: Trained innate immunity? Am J Hum Biol. 2021; 33 (6): e23504. DOI: https://doi.org/10.1002/AJHB.23504
  77. Inoue K., Kashima S. Association of the past epidemic of Mycobacterium tuberculosis with mortality and incidence of COVID- 19. PLoS One. 2021; 16 (6): e0253169. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0253169
  78. Rakshit S., Adiga V., Ahmed A., Parthiban C., Chetan Kumar N., Dwarkanath P., Shivalingaiah S., Rao S., D’Souza G., Dias M., Maguire T.J.A., Doores K.J., Zoodsma M., Geckin B., Dasgupta P., Babji S., Meijgaarden K.E. van, Joosten S.A., Ottenhoff T.H.M., Li Y., Netea M.G., Stuart K.D., Rosa S.C. De, McElrath M.J., Vyakarnam A. Evidence for the heterologous benefits of prior BCG vaccination on COVISHIELDTM vaccine-induced immune responses in SARS-CoV-2 seronegative young Indian adults. Front Immunol. 2022; 13: 985938. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2022.985938
  79. Counoupas C., Johansen M.D., Stella A.O., Nguyen D.H., Ferguson A.L., Aggarwal A., Bhattacharyya N.D., Grey A., Hutchings O., Patel K., Siddiquee R., Stewart E.L., Feng C.G., Hansbro N.G., Palendira U., Steain M.C., Saunders B.M., Low J.K.K., Mackay J.P., Kelleher A.D., Britton W.J., Turville S.G., Hansbro P.M., Triccas J.A. A single dose, BCG-adjuvanted COVID-19 vaccine provides sterilising immunity against SARS-CoV-2 infection. NPJ vaccines. 2021; 6 (1): 143. DOI: https://doi.org/10.1038/S41541-021-00406-4
  80. Logunov D.Y., Dolzhikova I. V., Shcheblyakov D.V., Tukhvatulin A.I., Zubkova O. V., Dzharullaeva A.S., Kovyrshina A.V., Lubenets N.L., Grousova D.M., Erokhova A.S., Botikov A.G., Izhaeva F.M., Popova O., Ozharovskaya T.A., Esmagambetov I.B., Favorskaya I.A., Zrelkin D.I., Voronina D. V., Shcherbinin D.N., Semikhin A.S., Simakova Y.V., Tokarskaya E.A., Egorova D.A., Shmarov M.M., Nikitenko N.A., Gushchin V.A., Smolyarchuk E.A., Zyryanov S.K., Borisevich S. V., Naroditsky B.S., Gintsburg A.L. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet (London, England). 2021; 397 (10275): 671-81. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8
  81. Polack F.P., Thomas S.J., Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., Perez J.L., Pérez Marc G., Moreira E.D., Zerbini C., Bailey R., Swanson K.A., Roychoudhury S., Koury K., Li P., Kalina W. V., Cooper D., Frenck R.W., Hammitt L.L., Türeci Ö., Nell H., Schaefer A., Ünal S., Tresnan D.B., Mather S., Dormitzer P.R., Şahin U., Jansen K.U., Gruber W.C. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. N Engl J Med. 2020; 383 (27): 2603-15. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMOA2034577
  82. Lau J.J., Cheng S.M.S., Leung K., Lee C.K., Hachim A., Tsang L.C.H., Yam K.W.H., Chaothai S., Kwan K.K.H., Chai Z.Y.H., Lo T.H.K., Mori M., Wu C., Valkenburg S.A., Amarasinghe G.K., Lau E.H.Y., Hui D.S.C., Leung G.M., Peiris M., Wu J.T. Real-world COVID-19 vaccine effectiveness against the Omicron BA.2 variant in a SARS-CoV-2 infection-naive population. Nat Med. 2023; 29 (2): 348. DOI: https://doi.org/10.1038/S41591-023-02219-5
  83. Andrews N., Stowe J., Kirsebom F., Toffa S., Rickeard T., Gallagher E., Gower C., Kall M., Groves N., O’Connell A.-M., Simons D., Blomquist P.B., Zaidi A., Nash S., Iwani Binti Abdul Aziz N., Thelwall S., Dabrera G., Myers R., Amirthalingam G., Gharbia S., Barrett J.C., Elson R., Ladhani S.N., Ferguson N., Zambon M., Campbell C.N.J., Brown K., Hopkins S., Chand M., Ramsay M., Lopez Bernal J. COVID-19 vaccine effectiveness against the Omicron (B.1.1.529) variant. N Engl J Med. 2022; 386 (16): 1532-46. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMOA2119451
  84. Krause P., Fleming T.R., Longini I., Henao-Restrepo A.M., Peto R., Dean N.E., Halloran M.E., Huang Y., Fleming T.R., Gilbert P.B., DeGruttola V., Janes H.E., Krause P.R., Longini I.M., Nason M.C., Smith P.G., Riveros A.X., Gsell P.S., Henao-Restrepo A.M. COVID- 19 vaccine trials should seek worthwhile efficacy. Lancet (London, England). 2020; 396 (10253): 741. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31821-3
  85. Franceschi C., Salvioli S., Garagnani P., Eguileor M. de, Monti D., Capri M. Immunobiography and the heterogeneity of immune responses in the elderly: a focus on inflammaging and trained immunity. Front Immunol. 2017; 8: 982. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2017.00982
  86. Bhargavi G., Subbian S. The causes and consequences of trained immunity in myeloid cells. Front Immunol. 2024; 15: 1365127. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2024.1365127
  87. Kong L., Moorlag S.J.C.F.M., Lefkovith A., Li B., Matzaraki V., Emst L. van, Kang H.A., Latorre I., Jaeger M., Joosten L.A.B., Netea M.G., Xavier R.J. Single-cell transcriptomic profiles reveal changes associated with BCG-induced trained immunity and protective effects in circulating monocytes. Cell Rep. 2021; 37 (7): 110028. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CELREP.2021.110028
  88. Sharma A. Epidemiological transcriptomic data supports BCG protection in viral diseases including COVID-19. Gene. 2021; 783: 145574. DOI: https://doi.org/10.1016/J.GENE.2021.145574
  89. Antunes M. da S.M., Sugiyama F.H.C., Gravina H.D., Castro R.C., Mercado F.J.R., Lima J.O. de, Fontanari C., Frantz F.G. COVID-19 inactivated and non-replicating viral vector vaccines induce regulatory training phenotype in human monocytes under epigenetic control. Front Cell Infect Microbiol. 2023; 13: 1200789. DOI: https://doi.org/10.3389/FCIMB.2023.1200789
  90. Hilligan K.L., Namasivayam S., Clancy C.S., O’Mard D., Oland S.D., Robertson S.J., Baker P.J., Castro E., Garza N.L., Lafont B.A.P., Johnson R., Ronchese F., Mayer-Barber K.D., Best S.M., Sher A. Intravenous administration of BCG protects mice against lethal SARS-CoV-2 challenge. J Exp Med. 2022; 219 (2): e20211862. DOI: https://doi.org/10.1084/JEM.20211862
  91. Mejia O.R., Gloag E.S., Li J., Ruane-Foster M., Claeys T.A., Farkas D., Wang S.H., Farkas L., Xin G., Robinson R.T. Mice infected with Mycobacterium tuberculosis are resistant to acute disease caused by se­condary infection with SARS-CoV-2. PLoS Pathog. 2022; 18 (3): e1010093. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PPAT.1010093
  92. Tomita Y., Sato R., Ikeda T., Sakagami T. BCG vaccine may generate cross-reactive T cells against SARS-CoV-2: In silico analyses and a hypothesis. Vaccine. 2020; 38 (41): 6352-6. DOI: https://doi.org/10.1016/J.VACCINE.2020.08.045
  93. Finotti P. Sequence similarity of HSP65 of Mycobacterium bovis BCG with SARS-CoV-2 spike and nuclear proteins: may it predict an antigen-dependent immune protection of BCG against COVID-19? Cell Stress Chaperones. 2022; 27 (1): 37-43. DOI: https://doi.org/10.1007/S12192-021-01244-Y
  94. Iqbal N.T., Ahmed K., Sattar T., Aziz F., Hussain R. BCG activation of trained immunity is associated with induction of cross reactive COVID- 19 antibodies in a BCG vaccinated population. PLoS One. 2024; 19 (5): e0302722. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0302722
  95. Rahali N., Bahloul C. Induction of cross-reacting antibodies against the COVID-19 by BCG vaccination in the mouse model. Curr Microbiol. 2022; 79 (9): 275. DOI: https://doi.org/10.1007/S00284-022-02971-W
  96. Kandeil A., Gomaa M.R., Taweel A. El, Mostafa A., Shehata M., Kayed A.E., Kutkat O., Moatasim Y., Mahmoud S.H., Kamel M.N., Abo Shama N.M., Sayes M. El, El-Shesheny R., Yassien M.A., Webby R.J., Kayali G., Ali M.A. Common childhood vaccines do not elicit a cross-reactive antibody response against SARS-CoV-2. PLoS One. 2020; 15 (10): e0241471. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0241471
  97. Bernasconi N.L., Traggiai E., Lanzavecchia A. Maintenance of serological memory by polyclonal activation of human memory B cells. Science. 2002; 298 (5601): 2199-202. DOI: https://doi.org/10.1126/SCIENCE.1076071

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»