Особенности цитокиновой регуляции у школьников с гастритом

Резюме

Резюме. У школьников Республики Тыва (регион с высокой заболеваемостью раком желудка взрослого населения) предполагается наличие этнических особенностей цитокиновой регуляции воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка.

Цель - изучить ассоциацию уровня цитокинов сыворотки крови с клинико-морфологическими проявлениями при гастрите у школьников коренного и пришлого населения Республики Тыва в возрастных группах.

Материал и методы. Обследованы 89 школьников Тывы в возрасте 7-17 лет [57 мон-голоидов-тувинцев (коренное население) и 32 европеоида (приезжие из других регионов)]. Им проведена гастроскопия с забором биопсий и в последующем морфологически подтвержден диагноз "гастрит". Диагностику гастрита выполняли в соответствии с модифицированной Сиднейской классификацией. Всем определены цитокины в сыворотке крови: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-1Р, ИФН-α и ФНОα. Анализировались возрастные группы 7-11 и 12-17 лет.

Результаты. У тувинцев с гастритом при наличии диспептических проявлений в сыворотке крови был повышен уровень ИЛ-10 по сравнению с тувинцами без жалоб = 0,0253) и европеоидами с диспепсией = 0,0157). В возрастных группах школьников обоих популяций ассоциации уровня цитокинов с диспепсией не отмечено, тогда как имелась ассоциация с активностью гастрита. У европеоидов 7-11 лет наблюдалось повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-8 при активности гастрита II-III степени как в антруме = 0,0485), так и в теле желудка (р = 0,0485), тогда как у тувинцев младшего возраста при высокой активности гастрита в теле желудка был увеличен уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 = 0,0189). У тувинцев с возрастом наблюдалось снижение уровня ИЛ-1Р при гастрите с высокой активностью в обоих отделах желудка.

Обсуждение. Полученные данные, очевидно, указывают на наличие этнических особенностей иммунных реакций при формировании и течении гастрита, о чем свидетельствует динамика ассоциации уровней цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-1β, регулирующих различные звенья иммунитета, с клинико-морфологическими проявлениями при гастрите у школьников Тывы.

Заключение. Установлены на системном уровне особенности ассоциации уровней цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-1β с клинико-морфологическими проявлениями при гастрите у детей коренного и пришлого населения Республики Тыва, в том числе в зависимости от возраста.

Ключевые слова:цитокины; гастрит; школьники Тывы

Для цитирования: Вшивков В. А., Поливанова Т.В., Каспаров Э.В., Перетятько О.В. Особенности цитокиновой регуляции у школьников с гастритом. Иммунология. 2019; 40 (5): 23-28. doi: 10.24411/0206-4952-2019-15003.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Совета по грантам при президенте РФ (МК-2670.2017.7).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Продолжает отмечаться рост числа заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки среди детского населения [1-4]. При этом неблагоприятные эпидемиологические показатели патологии гастродуоденальной зоны предопределяют их негативные тенденции в ближайшем будущем среди взрослого населения исходя из того, что истоки заболевания, приводящего к дисрегенераторным и метапластическим изменениям в слизистой оболочке желудка (СОЖ), у большинства взрослых приходятся на детский возраст.

Развитие иммунного ответа на патологический процесс характеризуется воспалением, которое происходит посредством сложного комплекса взаимодействий, регуляции цитокинами, целями которых являются ликвидация повреждающего фактора и выздоровление [5]. Состояние цитокинового профиля у детей различных этнических популяций может иметь специфические характеристики в связи с особенностями течения воспалительных процессов [6], особенно проживающих в эндемичных по раку желудка территориях, к которым относятся Республика Тыва [7], а также другие азиатские регионы: Китай, Япония [8-9]. В связи с этим мы вправе ожидать наличие особенностей цитокиновой регуляции гастродуоденальной патологии у детей региона, что и стало предметом для данного исследования.

Цель - изучить ассоциацию уровня цитокинов сыворотки крови с клинико-морфологическими проявлениями при гастрите у школьников коренного и пришлого населения Республики Тыва в возрастных группах.

Материал и методы

Проведено поперечное скрининговое обследование школьников в Республике Тыва (г. Туран, 2017 г.) методом анкетирования с целью выявления гастроэнтерологических жалоб. Всего обследован 471 ребенок в возрасте 7-17 лет, из них коренное население (монголоиды-тувинцы) - 336 детей и приезжие из других регионов (европеоиды) - 135 детей. Мальчиков было 35, девочек - 54.

При анализе жалоб оценивали наличие синдрома диспепсии (неисследованная диспепсия), если ребенка беспокоили боль или чувство дискомфорта в эпигастральной области, ближе к срединной линии. По характеристике клинического течения диспепсии использованы варианты, предложенные в Римских критериях (синдром эпигастральной боли и постпрандиальный дистресс-синдром) [10].

В последующем из числа школьников с гастроинтестинальными жалобами методом случайного отбора были сформированы репрезентативные группы детей, которым проведено эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с забором биопсий из слизистой антрального отдела и тела желудка. Инструментальное обследование проведено 89 школьникам (57 коренным жителям и 32 пришлым).

Параллельно у детей, которым было проведено инструментальное исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, осуществлен забор крови для определения концентрации цитокинов: интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-1β (ИЛ-1β), интерферона-α (ИФН-α) и фактора некроза опухоли (ФНОα) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем "Вектор Бест". Уровни ИЛ-2, ИФН-α и ФНОα в сыворотке крови детей были ниже уровня чувствительности тест-систем, поэтому в дальнейшем они не рассматриваются.

При анализе результаты исследования школьников из каждой этнической популяции были разделены по возрастным группам: младшие (7-11 лет) и старшие школьники (12-17 лет).

Критерии исключения детей из исследования: возраст ребенка младше 7 и старше 17 лет; наличие острых воспалительных заболеваний в течение последнего месяца; наличие хронических заболеваний других органов в стадии обострения; функциональная недостаточность органов и систем организма.

Морфологическое исследование биоптатов включало световую микроскопию после окраски гематоксилином и эозином для оценки выраженности воспалительного процесса в СОЖ [11]. Степень активности гастрита оценивалась по интенсивности нейтрофильной инфильтрации эпителия и/или собственной пластинки СОЖ. Эндоскопическую и морфологическую диагностику гастрита выполняли в соответствии с модифицированной Сиднейской классификацией (1994) [12]. Все эндоскопически обследованные дети имели морфологически подтвержденный гастрит.

В соответствии со статьей 24 Конституции РФ и Хельсинской декларацией (1964 г.), все обследованные дети и их родители были ознакомлены с целями, методами и возможными осложнениями в ходе исследований с подписанием информированного согласия на участие в обследовании.

Анализ статистической значимости различий признаков проводили с помощью программы Statistica 6.1. Достоверность различий количественных признаков анализировали с помощью критерия Манна-Уитни. Результаты исследования представлены для выборок, не подчиняющихся нормальному закону распределения, медианой (Ме) и интерквартильным интервалом. Статистическую значимость различий признаков оценивали при р < 0,05. В таблицах приведены значимые различия показателей.

Результаты

При анализе цитокинового профиля у детей в зависимости от клинических проявлений диспепсии значимых различий показателей ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-1β в сыворотке крови не получено (табл. 1). Известно, что появление диспептических жалоб прежде всего связывают с функциональными нарушениями (гастродуоденальная моторика, изменение болевой чувствительности, активно изучаемые в последнее время психосоматические нарушения и т.д.) [13, 14]. Не исключено, что данные цитокины в большей мере ответственны за воспалительные реакции в организме и в меньшей мере за регуляторные. Однако у школьников с диспептическими жалобами в популяции тувинцев наблюдалось существенное увеличение уровня ИЛ-10 = 0,0253). Кроме того, показатели ИЛ-10 у них были выше, чем у школьников с диспептическими жалобами европеоидной популяции (р = 0,0157). Увеличение уровня ИЛ-10 у тувинцев с диспепсией было ассоциировано с входящими в группу детьми с вариантом клинического течения -постпрандиальный дистресс-синдром. Уровень ИЛ-10 в сыворотке крови у них был выше, чем у тувинцев с синдромом эпигастральной боли (р = 0,0391) и у европеоидов с постпрандиальным дистресс-синдромом (р = 0,0108).

Проанализировав полученную информацию об уровне цитокинов крови в зависимости от степени активности гастрита антрального отдела и тела желудка у детей коренного и пришлого населения региона, можно сделать поверхностное заключение об отсутствии ассоциативных связей и реагирования на системном уровне цитокинов на происходящий в СОЖ процесс (табл. 2, 3).

Однако при более детальном изучении данного вопроса у школьников было отмечено увеличение в младших группах (7-11 лет) ряда цитокинов: у детей-европеоидов это повышение ИЛ-8 как при высокоактивном воспалительном процессе (II-III степень активности гастрита) в антруме, так и в теле желудка = 0,0485).

У тувинцев продукция этого провоспалительного цитокина у школьников младшей возрастной группы не столь активно ассоциируется с активностью воспалительного процесса. Однако при усилении активности воспалительного процесса в теле желудка у них отмечается увеличение уровня в сыворотке крови ИЛ-4 = 0,0189). При этом с возрастом наблюдается снижение ИЛ-1β у школьников - коренных жителей Тывы = 0,0016).

Обсуждение

Таким образом, на системном уровне имеются этнические особенности ассоциации показателей цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 с клинико-морфологическими проявлениями гастрита у школьников коренного и пришлого населения Тывы. Увеличение уровня ИЛ-10 в крови тувинцев с диспепсией свидетельствует о повышении его влияния на патологический процесс у этой категории детей. Учитывая, что в настоящее время доказан выраженный противовоспалительный эффект ИЛ-10, в том числе за счет подавления синтеза цитокинов с провоспалительным действием [15], системный характер увеличения его уровня, вероятно, может указывать на активность воспалительных реакций в СОЖ.

Цитокины регулируют активность воспалительных процессов в организме в целом и в конкретном органе, т. е. локально, в том числе в СОЖ, которая подвержена постоянному воздействию инфекционных и неинфекционных факторов, приводящих уже в детском возрасте к развитию гастрита. Согласно каскаду Корреа, СОЖ проходит ряд изменений до момента формирования состояний, трактуемых исследователями как предраковые [16, 17]. В детском возрасте, вероятно, присутствуют начальные этапы рассматриваемого патологического процесса. Следовательно, изучение ассоциации формирования и прогрессирования гастрита с профилем цитокинов крови (системный уровень) у детей должно быть перспективно при поиске прогностических маркеров развития атрофических и метапластических изменений СОЖ уже во взрослом состоянии. Данный момент особо актуален для взрослых коренных жителей Республики Тыва, у которых регистрируется высокая частота рака желудка [7].

Так, у европеоидов младшего возраста с высокоактивным гастритом повышение ИЛ-8, с одной стороны связано с хемотаксисом лейкоцитов в очаг воспаления, с другой - известно о важной роли ИЛ-8 в регуляции системы врожденного иммунитета, которая быстрее активируется при первом контакте с патогеном, но точность идентификации возбудителя в данных условиях низка [18]. При этом активация системы врожденного иммунитета обусловлена не специфической характеристикой воздействующего антигена, а его принадлежностью к определенному классу, что наиболее характерно для патогенных микроорганизмов [19]. Не исключено, что это наблюдается при инфицировании H. pylori, особенно штаммами с высокой патогенностью.

А у тувинцев младшей возрастной группы с высокоактивным гастритом в теле желудка высокий уровень противовоспалительного ИЛ-4 приводит к подавлению активности макрофагов и выработки ряда цитокинов с провоспалительной активностью (в частности ФНО, ИЛ-6). Кроме того, известно о стимулирующем влиянии ИЛ-4 на увеличение продукции IgE, что обеспечивает индивидуальный иммунный ответ организма на внедрение антигена с биологической активностью, т. е. аллергическую реакцию. Известно о возможности влияния ИЛ-4 на пролиферативные процессы некоторых видов клеток, продуцирующих иммуноглобулины [20]. При этом высокая продукция ИЛ-4 подавляет активность макрофагов, являющихся основными продуцентами ИЛ-1β, и вызывает ее снижение уже в старшем школьном возрасте у коренных жителей Тывы. Исходя из того, что ИЛ-1β - это цитокин, который одним из первых принимает участие в формировании и регуляции неспецифического и специфического иммунитета при воздействии патогенных факторов [21], его снижение в возрастном диапазоне у тувинцев может свидетельствовать об уменьшении его влияния на эти процессы по мере увеличения длительности воспалительного процесса в СОЖ.

Полученные данные о цитокиновой регуляции воспалительного процесса в СОЖ у школьников коренного и пришлого населения Тывы, очевидно, позволяют предположить наличие этнических особенностей участия различных звеньев иммунитета как в формировании гастрита, так и в его течении. Основой этих особенностей могут являться и генетические механизмы, и возрастные особенности иммунного ответа в условиях более высокого и раннего инфицирования коренного населения H. pylori. Это может объяснять и этнические различия прогрессирования гастрита в тело желудка, которые были установлены нами ранее [6] и, следовательно, определять территориальное неблагополучие по раку желудка среди взрослого коренного населения. Выявленные особенности цитокиновой регуляции, вероятно, можно рассматривать как маркеры этиопатогенетических особенностей течения гастрита, предрасполагающих к канцерогенезу.

Заключение

Таким образом, в этнических популяциях школьников коренного и пришлого населения Республики Тыва установлена специфика реагирования цитокинов на системном уровне на течение диспепсии и воспалительный процесс в СОЖ. При этом важным фактором является возраст школьников.

Литература

1. Воробьева А.В. Особенности течения хронического гастродуоденита у детей. Вестн. новых мед. технологий (Электронное издание). 2016; 10 (1): 229-34.

2. Маланичева Т.Г., Зиатдинова Н.В., Денисова С.Н. Распространенность заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей раннего и дошкольного возраста. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2012; 1: 55-8.

3. Щербаков П.Л. Современные проблемы подростковой гастроэнтерологии. Педиатрия. 2010; 2: 6-11.

4. Tokuda Y., Takahashi O., Ohde S., Shakudo M. et al. Gastrointestinal symptoms in a Japanese population: a health diary study. World J. Gastroenterol. 2007; 13 (4): 572-8.

5. Qu X., Tang Y., Hua S. Immunological approaches towards cancer and inflammation: a cross talk. Front. Immunol. 2018; 9: 563.

6. Вшивков В.А., Поливанова Т.В., Каспаров Э.В., Перетятько О.В. и др. Состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у школьников региона с высокой распространенностью рака желудка. Рос. педиатр. журн. 2018; 21 (1): 26-30.

7. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Сибир. онкол. журн. 2017; 16 (3): 5-11.

8. Zhu C., Ren C., Han J., Ding Y. et al. A five-microRNA panel in plasma was identified as potential biomarker for early detection of gastric cancer. Br. J. Cancer. 2014; 110 (9): 2291-9.

9. Ueda J., Gosho M., Inui Y., Matsuda T. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection by birth year and geographic area in Japan. Helicobacter. 2014; 19 (2): 105-10.

10. Drossman D.A. Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterology. 2016; 150: 1262-79.

11. Аруин Л.И., Кононов А.В., Мозговой С.И. Международная классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнения? Арх. пат. 2009; 71 (4): 11-7.

12. Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H. Histological classification of gastritis and Helicobacter pylori infection: an agreement at last? The International Workshop on the Histopathology of Gastritis. Helicobacter. 1997; 2 (1): 17-24.

13. Sha W., Pasricha P.J., Chen J.D. Correlations among electrogastrogram, gastric dysmotility, and duodenal dysmotility in patients with functional dyspepsia. J. Clin. Gastroenterol. 2009; 43 (8): 716-22.

14. Tack J., Talley N.J. Gastroduodenal вisorders. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105 (4): 757-63.

15. Geginat J., Larghi P., Paroni M., Nizzoli G. et al. The light and the dark sides of Interleukin-10 in immune-mediated diseases and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2016; 30: 87-93.

16. Valenzuela M.A., Canales J., Corvalán A.H., Quest A.F. Helicobacter pylori-induced inflammation and epigenetic changes during gastric carcinogenesis. World J. Gastroenterol. 2015; 21 (45): 12 742-56.

17. Noto J.M., Peek R.M. The gastric microbiome, its interaction with Helicobacter pylori, and its potential role in the progression to stomach cancer. PLoS Pathog. 2017; 13 (10): e1006573.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5629027/

doi: 10.1371/journal.ppat.1006573

18. Siregar G.A., Halim S., Sitepu V.R. Serum TNF-a, IL-8, VEGF levels in Helicobacter pylori infection and their association with degree of gastritis. Acta Med. Indones. 2015; 47 (2): 120-6.

19. Krupa A., Fol M., Dziadek B.R., Kepka E. et al. Binding of CXCL8/IL-8 to Mycobacterium tuberculosis modulates the innate immune response. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 124762.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26300588

doi: 10.1155/2015/124762

20. Dong C., Fu T., Ji J., Li Z. et al. The role of interleukin-4 in rheumatic diseases. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2018; 45 (8): 747-54.

21. Bent R., Moll L., Grabbe S., Bros M. Interleukin-1 beta-A friend or foe in malignancies? Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (8): E2155.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30042333

doi: 10.3390/ijms19082155

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»