Молекулярно-биологические механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций

• Джалилова Д.Ш.
• Макарова О.В.

Резюме

Резюме. Обзор посвящен молекулярно-биологическим механизмам взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных процессов, поскольку известно, что недостаток кислорода, с одной стороны, может инициировать развитие воспаления, а с другой - любой воспалительный процесс, особенно с выраженными системными проявлениями, сопровождается кислородной недостаточностью. В настоящем обзоре приведены современные представления о взаимосвязи ключевого транскрипционного фактора, активирующегося при гипоксии, - HIF-1α с ядерным фактором NF-κB, регулирующим воспаление. Обобщены литературные данные о роли при воспалении активации HIF-1α в различных типах клеток и тканей, которая может оказывать как противовоспалительный, так и провоспалительный эффект. Изучение взаимосвязи молекулярно-биологических механизмов воспалительных и иммунных реакций и гипоксии важно не только для понимания эффектов HIF-1 на NF-κB, но и для создания потенциально новых терапевтических подходов лечения воспалительных заболеваний и опухолей, поскольку HIF-1 играет важнейшую роль в их развитии.

Ключевые слова:обзор; гипоксия; воспаление; HIF-1; NF-κB, иммунные реакции

В клетках эукариот ключевым компонентом, ответственным за регуляцию молекулярного ответа на гипоксию, является семейство транскрипционных факторов HIFs (Hypoxia-Inducible Factors - факторы, индуцируемые гипоксией) [1-5]. Впервые HIF-1 был описан как фактор, регулирующий экспрессию эритропоэтина (EPO) в ответ на низкое содержание кислорода в крови [6]. Он представляет собой гетеродимер, состоящий из конститутивно экспрессирующейся субъединицы HIF-1β (ARNT, Aryl Hydrocarbon Nuclear Receptor translocator - ядерный транслокатор арильного углеводородного рецептора) и одной из регулируемых кислородом изоформ α-субъединиц (HIF-1α, HIF-2α или HIF-3α) [2, 7-9].

В условиях нормоксии синтезирующийся de novo цитоплазматический HIF-α регулируется гидроксилированием пролиновых остатков с помощью трех пролилгидроксилаз (Prolyl Hydroxylase Domain proteins - PHD1, PHD2 и PHD3) [5]. Гидроксилирование способствует протеасомной деградации HIF с помощью E3-убиквитин-лигазного комплекса фон Хиппеля-Линдау (Von Hippel-Lindau, VHL) [4, 9, 10, 11]. Другой член семейства гидроксилаз - фактор, ингибирующий HIF (FIH, Factor-Inhibiting HIF), - обеспечивает еще один уровень регуляции HIF-α, гидроксилируя аспарагиновые остатки [12]. В условиях нормоксии такая модификация предотвращает взаимодействие HIF-α с транскрипционными коактиваторами CBP/p300 [CREB (cAMP-Response Element-Binding Protein)-Binding Protein/E1A Binding Protein p300].

Гидроксилазы - это 2-оксоглутарат и Fe(II)-зависимые диоксигеназы, активность которых полностью зависит от кислорода, в его отсутствие она подавляется [4, 13, 14]. В условиях гипоксии содержание субстратов и коактиваторов гидроксилирования (кислорода, Fe(II) и 2-оксоглутарата) снижается, что приводит к ослаблению гидроксилирования HIF-α [15]. Он накапливается в цитоплазме и впоследствии транслоцируется в ядро, где димеризуется с HIF-β субъединицей. Димер HIF-α/β присоединяется к отвечающим на гипоксию элементам HREs (Hypoxia Response Elements), которые расположены в промоторах кислород-зависимых генов, вовлеченных в системную и клеточную адаптацию к гипоксии, - гены глюкозных транспортеров, гликолитических ферментов, ангиогенных и гемопоэтических ростовых факторов [4, 16, 17].

Известно, что ключевой фактор, регулирующий процессы воспаления, - NF-κB - также активируется в ответ на гипоксию. NF-κB (nuclear factor-κB, ядерный фактор "каппа-би") - общее название для семейства транскрипционных факторов, состоящего из белков RelA (p65), RelB, c-Rel, p50 (p105/NF-κB1) и p52 (p100/NF-κB2). NF-κB является ключевым медиатором воспалительного ответа, он способствует увеличению продукции различных факторов, таких, как цитокины и хемокины, белки острой фазы, молекулы адгезии и ферменты [18-20].

NF-κB находится в неактивной форме в цитоплазме в комплексе с белками семейства IκB, которое состоит из 6 белков: IκB-α, IκB-β, IκB-γ (С-концевой домен белка р100 семейства Rel), IκB-δ (С-концевой домен белка р105 семейства Rel), IκB-ε и Bcl-3. Все они содержат анкириновый повтор, который обеспечивает взаимодействие с NF-κB и обусловливает его цитоплазматическую локализацию [21]. Различные экзо- и эндогенные молекулы и стимулы (цитокины, факторы роста, липополисахариды, вирусы и гипоксия) активируют сигнальные пути, которые воздействуют на IκB [22-24], в частности киназу IκB - IKK. Комплекс IKK фосфорилирует IκB, который разрушается в протеасоме, способствуя освобождению NF-κB. Затем NF-κB перемещается в ядро и связывается с промоторами контролируемых им генов [20-22].

В последние годы появляется все больше данных о взаимосвязи HIF, активирующегося при гипоксии, с ключевым фактором, регулирующим процессы воспаления, - NF-κB [25-27]. В частности, связующими звеньями этих путей являются гидроксилазы.

Индукция HIF при воспалении. Воспалительные заболевания, при которых была выявлена тканевая гипоксия, включают атеросклероз, ревматоидные артриты, ожирение, инфекции, ишемическую болезнь, опухоли, воспалительные заболевания кишечника и инфекционно-воспалительные заболевания [28]. Связь между молекулярными механизмами бактериальных инфекций и гипоксическими путями впервые была показана в 2001 г.: VEGF, который регулируется HIF-1 и гипоксией, был значительно повышен в спинномозговой жидкости у пациентов с менингитом [29]. Исследования механизмов активации HIF-1 при бактериальных инфекциях были проведены сначала с использованием патогенных для человека бактерий Bartonella henselae [30, 31]. Оказалось, что активация HIF-1 - это общий механизм для бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекций [31, 32]. В условиях воспаления изменяется метаболизм клеток, что способствует синтезу провоспалительных цитокинов и хемокинов. Они, в свою очередь, приводят к развитию гипоксии за счет сужения кровеносных сосудов или других микроциркуляторных нарушений, что способствует уменьшению снабжения ткани кровью и кислородом, а также за счет увеличения потребления кислорода иммунными клетками воспалительного инфильтрата [25, 28, 33]. В очаге воспаления, помимо недостатка кислорода, обычно наблюдается ацидоз, а также увеличение продукции свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК) [28].

NF-κB непосредственно влияет на экспрессию HIF-1α как в условиях нормоксии и гипоксии, так и в ответ на воспалительные стимулы, а также контролирует уровень мРНК и белка HIF-1β [34-36]. Известно, что в проксимальной части промотора гена HIF-1α, на -197/-188 парах оснований, содержится активный κB-связывающий сайт, в частности для субъединиц p50 и p65 NF-κB [34, 35, 37]. Мутации этого сайта нарушают ответы, опосредованные HIF, что подтверждает его вовлеченность в связь между активацией воспалительного и отвечающего на гипоксию путей [34, 37-39]. NF-κB-связывающий элемент консервативен, а это свидетельствует о том, что связь между этими двумя путями широко распространена у различных видов организмов [38]. В нескольких работах было продемонстрировано, что NF-κB, индуцированный ФНОα и липополисахаридами, увеличивает уровни мРНК и белка HIF-1α, приводя к трансактивации зависимых генов при нормоксии (рис. 1) [14, 35, 40]. Таким образом, NF-κB - один из ключевых регуляторов экспрессии и функциональной активности HIF [32, 41].

Кроме индукции через NF-κB-зависимый путь, при воспалении функциональная активация HIF-1 осуществляется двумя ключевыми провоспалительными цитокинами - ФНОα и ИЛ-1β, а также другими факторами - АФК, NO и фосфатидилинозитол 3-киназой PI3K (PhosphatidylInositol 3-Kinase) [44]. Установлен регуляторный механизм, связанный с ингибированием PHD продукцией АФК: они окисляют Fe(II) на каталитическом сайте, блокируя активность PHDs. Увеличение уровней АФК и H₂O₂ во время воспаления приводит к активации HIF-1α [3, 25, 45]. Более того, локальные медиаторы в очаге воспаления, такие, как аденозин, также активируют HIF-1. Экспрессия HIF-1α индуцируется после стимуляции рецептора аденозина и TLR4 по PI3K-зависимому, АФК-зависимому или АФК-независимому путям [40, 46].

Следует отметить, что условия, при которых индуцируется HIF-1 (гипоксия или воспаление) влияют на результат его активации. При активации HIF-1 гипоксией усиливается транскрипция различных таргетных генов, позволяющих адаптироваться к недостатку кислорода. При индукции через NF-κB-зависимый путь активируются гены провоспалительных цитокинов [47].

Таким образом, развивающиеся в условиях воспаления микроциркуляторные нарушения, изменения метаболизма иммунных клеток, синтез провоспалительных медиаторов способствуют активации ключевого фактора, индуцируемого гипоксией - HIF, который может вносить существенный вклад в дальнейшее развитие воспалительной реакции.

Индукция воспаления недостатком кислорода. Системная гипоксия может вызывать воспалительные изменения в органах и тканях. Концепция, что гипоксия сама по себе может вызывать воспаление, была принята после ряда исследований, показавших, что сигнальные пути, индуцируемые гипоксией, связаны с активацией провоспалительного фактора NF-κB [25, 28, 48]. Развитие воспаления в ответ на тканевую гипоксию было показано у больных при трансплантации органов: ишемия органов донора увеличивает риск воспаления и их отторжения у реципиента [49]. Взаимосвязь гипоксии и воспаления также обнаружена при остром респираторном дистресс-синдроме, при котором, как правило, тканевая гипоксия и воспалительные реакции потенцируют друг друга [50]. При ожирении дисбаланс между доставкой и потреблением кислорода, вызывает гипоксию и увеличивает содержание провоспалительных адипокинов (таких, как MCP‐1 и ФНОα) в жировой ткани [51]. У здоровых волонтеров, подвергавшихся двухчасовой нормобарической гипоксии (12% О₂), усиливались хемотаксис, фагоцитоз и продукция АФК клетками периферической крови [52]. Кроме того, при воздействии нормобарической гипоксии, эквивалентной высоте 5500 м, в клетках периферической крови у здоровых людей повышалась активность факторов HIF-1α и NF-κB [53]. Воздействие гипоксии при подъеме в горы у некоторых людей, связано с развитием горной болезни и характеризуется гипоксическим отеком легких и мозга [54, 55]. Аналогичные эффекты наблюдаются при кратковременном и хроническом гипоксическом воздействии у мышей, что приводит к увеличению концентрации провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также отеку легких [55]. По данным литературы, кратковременное (до 4 дней) пребывание животных и человека в условиях гипоксии (на высоте более 3400 м над уровнем моря) приводит к увеличению в сыворотке крови уровня маркеров воспаления - ИЛ-6 и C-реактивного белка [56]. Таким образом, существуют доказательства того, что гипоксия способствует развитию воспаления.

Прямая связь между гипоксией и активностью NF-κB была показана в исследованиях, посвященных регуляции как NF-κB-пути, так и HIF, пролилгидроксилазами [57]. Авторы показали, что гипоксия модулирует NF-κB-зависимый путь через уменьшение гидроксилирования его ключевых регуляторов - IKKs. Как IKKα, так и IKKβ содержат в своих киназных доменах эволюционно консервативный консенсусный мотив, сходный с мотивом LxxLAP в HIF, который гидроксилируется PHD. Таким образом, одни и те же гидроксилазы, которые регулируют чувствительный к кислороду путь и способствуют убиквитин-зависимому разрушению HIF-1α, контролируют активность киназного комплекса, отвечающего за регуляцию NF-κB, и играют определяющую роль в его устойчивости к гипоксии [28, 57]. При нормоксии IKKβ (или другой промежуточный регулятор), по-видимому, гидроксилируется PHD1 и PHD2, что приводит к супрессии его ферментативной активности и подавлению канонического пути NF-κB. При гипоксии гидроксилирование IKKβ пролилгидроксилазами подавляется, что вызывает увеличение его как базальной, так и цитокин-стимулированной активности. Это, в свою очередь, оказывает значительное влияние на активацию NF-κB-зависимой экспрессии провоспалительных и антиапоптотических генов. Кроме того, было показано, что другая гидроксилаза, участвующая в регуляции HIF, - аспарагиновая - FIH, гидроксилирует p105 (предшественник p50) и IκBα [58]. Таким образом, при гипоксии происходит гидроксилазное ингибирование компонентов NF-κB-пути, которое может непосредственно влиять на него и представляет собой критическую точку взаимосвязи между гипоксическим и воспалительным сигнальными путями [57]. Подавление PHD1- или PHD2-ингибитором приводит к активации NF-κB, напротив, гиперэкспрессия PHD1 уменьшает его цитокин-стимулированную активность, подтверждая репрессивную роль PHD1 в контроле активности этого пути [34, 57]. Нами было показано, что при системной воспалительной реакции увеличение экспрессии HIF-1α взаимосвязано с повышением экспрессии NF-κB, однако оно зависит от исходной устойчивости организмов к гипоксии [59].

Влияние активации HIF на воспалительный и иммунный ответ. Кислородная недостаточность и активация HIF влияют на функциональное состояние клеток врожденного и адаптивного иммунитета: они ингибируют апоптоз нейтрофилов [60], увеличивают миграцию нейтрофилов и макрофагов [9, 61], стимулируют дифференцировку Т-хелперов 2-го типа [62] и Т-регуляторных клеток [63]. Иммунные клетки (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты) мигрируют из богатого кислородом кровеносного русла в гипоксические очаги воспаления. Следует отметить, что метаболический статус иммунных клеток тесно связан с их фенотипом и функциями [9, 25, 64-66]. При системной воспалительной реакции ЛПС-зависимая активация макрофагов приводит к перепрограммированию метаболизма, высвобождению сукцината и повышению продукции ИЛ-1β вслед за активацией HIF-1α [45]. Таким образом, HIF связывает метаболические и иммунные/воспалительные процессы. После активации HIF увеличивается экспрессия генов врожденного иммунитета, содержащих реагирующие на гипоксию HREs в промоторах. Они достигают максимальной экспрессии при активации NF-κB после прямого контакта с патогеном, что дополнительно усиливает транскрипцию HIF-1.

Защитная роль HIF-1 в очаге воспаления опосредуется регуляцией бактерицидных свойств эффекторных клеток врожденного иммунитета - фагоцитов: увеличением их адгезии, подвижности, способности к инвазии [61, 66]. HIF-1α способствует секреции антимикробных молекул и продукции NO [61].

Прямое доказательство, что HIF-1α/VHL-пути [pVHL - von Hippel-Lindau (VHL) E3 ligase complex - E3-убиквитин-лигазный комплекс Гиппеля-Линдау] регулируют врожденный иммунный ответ у человека было установлено в серии экспериментов с использованием нейтрофилов, полученных от пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау [60]. Нейтрофилы этих больных являются гетерозиготными по экспрессии VHL и, следовательно, имеют более высокую экспрессию HIF из-за неэффективной VHL-опосредованной протеасомной деградации. В соответствии с этим циркулирующие нейтрофилы у этих пациентов в условиях нормоксии имеют частично гипоксический фенотип с замедленными апоптотическими процессами и усиленным фагоцитозом [60]. HIF-1α контролирует некоторые ключевые эффекторные функции нейтрофилов (рис. 2), что подчеркивает связь между чувствительностью кислорода и воспалительными путями в миелоидных клетках [66]. В нейтрофилах HIF-1 и HIF-2 контролируют их выживание и апоптоз. HIF-1 способствует выживанию нейтрофилов и стимулирует их бактерицидную активность [60, 61]. Отсутствие HIF-1α в нейтрофилах ингибирует продукцию аденозитрифосфата (АТФ) и уменьшает их способность проникать в ткани и уничтожать бактерии [61]. Таким образом, активация HIF-1/2 в нейтрофилах является провоспалительной.

В последние годы показано, что HIF-1α играет важную роль в реакциях врожденного иммунитета: он регулирует пролиферацию, дифференцировку и функциональное состояние нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток (рис. 3).

Роль HIF в регуляции адаптивного иммунного ответа при воспалении и развитии опухолей относительно хорошо изучена. Известно, что в процессе иммунного ответа CD4⁺-Т-клетки могут дифференцироваться в Тh1-, Тh2-, Тh17- или Т-регуляторные клетки, которые имеют разные иммунологические функции. HIF-1 регулирует выживание, пролиферацию и дифференцировку Т-клеток [68] (см. рис. 3). Активация HIF-1 приводит к метаболическому сдвигу в сторону гликолиза и изменяет транскрипционные ответы, создавая условия для дифференцировки Тh17-клеток в большей мере, чем Т-регуляторных [65]. Влияние HIF-1 на Т-регуляторные клетки изучено недостаточно. В одном исследовании показано, что запускаемая HIF-1 экспрессия Foxp3 требуется для функционирования Т-регуляторных клеток, и клетки без HIF-1 теряют свою противовоспалительную способность [63]. Индукция HIF-1α приводит к увеличению числа Т-регуляторных клеток, оказывающих супрессорный и противовоспалительный эффекты. E.T. Clambey и соавт. [63] предполагают, что конечная судьба Т-регуляторных клеток при гипоксии зависит от интегрированного действия HIF-1α и TGF-β (ростового фактора, который взаимосвязан с HIF-1α и регулирует образование как Т-регуляторных, так и Тh17-клеток) и присутствия цитокинов в локальном микроокружении [63]. Таким образом, помимо регуляции клеток врожденного иммунитета, HIF-1 играет ключевую роль в дифференцировке и функционировании клеток адаптивного иммунного ответа - Т-клеток.

HIF-1 также играет важную роль в функционировании В-клеток. У мутантных по Hif-1α мышей были обнаружены нарушения пролиферации и дифференцировки В-клеточной линии и наблюдалось развитие аутоиммунных процессов [69].

Таким образом, HIF - важный регулятор клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета (см. рис. 3) и воспалительных процессов. В целом, множество других факторов, например, цитокины и хемокины, комбинируются с гипоксией, что позволяет контролировать развитие иммунных клеток и их функции, поэтому окончательные эффекты гипоксии зависят от того, какой из костимулов присутствует.

При локальном воспалении активация HIF-1 приводит главным образом к противовоспалительным эффектам, напротив, при системной воспалительной реакции - к провоспалительным (см. таблицу).

Противовоспалительная функция HIF-1. В экспериментах показана защитная роль HIF-1 в очагах инфекционного воспаления для разных типов клеток (см. таблицу), например, клеток кишечного эпителия и кератиноцитов [70]. Эпителиальные клетки играют ключевую роль как первая линия защиты против микроорганизмов в таких тканях, как легкие, кожа и желудочно-кишечный тракт. В 2004 г. J. Karhausen и соавт. [71] на модели колита, индуцированного 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС) и оксазолоном, показали, что у мутантных мышей по гену HIF-1α в клетках эпителия течение заболевания более тяжелое. Дефицит HIF-1α у таких животных приводил к высокой смертности, а у выживших мышей - к более тяжелым клиническим проявлениям: выраженной потере веса, уменьшению длины кишки и увеличению проницаемости эпителия, в то время как активная экспрессия клетками кишечного эпителия HIF-1 имела защитный эффект. Другие работы на мышах также показали защитную роль HIF-1 в кишечнике [72, 73]. Мыши, нокаутные по HIF-1α в клетках кишечного эпителия, были более чувствительны к инфекции Y. enterocolitica [70]. HIF-1α осуществляет регуляцию множества барьерно-протективных генов, регулирующих продукцию таких молекул, как муцины и β-дефензины, он уменьшает апоптоз эпителиальных клеток, способствует дифференцировке противовоспалительных Т-регуляторных лимфоцитов [74]. На модели рака кишки, ассоциированного с хроническим колитом, было показано, что увеличение экспрессии HIF-1 в клетках кишечного эпителия не приводит к формированию опухолей или дальнейшему прогрессированию рака. Однако опосредованное HIF-2α воспаление способствует развитию опухолей ободочной кишки, а активация HIF-2α при остром колите обусловливает тяжелое течение воспаления [75].

Таким образом, по данным исследований последних лет, HIF-1α при воспалительных заболеваниях кишечника активирует комплекс противовоспалительных генов и имеет защитные эффекты (рис. 4), а HIF-2α, напротив, способствует воспалению, то есть влияние HIF на развитие локального воспаления может зависеть от его изоформы и от используемой экспериментальной модели.

Провоспалительная функция HIF-1. Несмотря на защитную функцию HIF-1 при локальном воспалении, он может играть негативную роль при воспалении с выраженными системными проявлениями, в частности, при сепсисе (см. таблицу). При грамположительной инфекции, вызванной липотейхоевой кислотой и пептидогликаном, дефицитные по HIF-1α в миелоидных клетках мыши имели меньшее повреждение тканей и высокую выживаемость [81]. Нокаут HIF-1 в миелоидных клетках приводил к повышению выживаемости мышей при ЛПС-индуцированном сепсисе, к уменьшению уровней в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-12) и повышению защитного при сепсисе ИЛ-10, который оказывает иммуносупрессорные и противовоспалительные эффекты [79, 82]. Используя полученные из костного мозга макрофаги TLR4-дефицитных мышей, C. Peyssonnaux и соавт. [79] показали, что активация TLR4 зависит от ЛПС-индуцированной стабилизации HIF-1α, которая обусловлена ингибированием PHD2/3. Ингибирование активности HIF-1α блокирует развитие клинических проявлений сепсиса, таких как гипотензия и гипотермия. В связи с этим HIF-1α может быть мишенью для разработки новых лекарственных средств для лечения сепсиса [79]. Показана связь между повышенными уровнями мРНК HIF-1α и септическим шоком, что указывает на возможность использования оценки активации HIF-1 в качестве потенциального прогностического маркера сепсиса [83].

Провоспалительный эффект HIF-1 при системной воспалительной реакции, возможно, опосредуется усилением продукции цитокинов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов, полиорганной недостаточности и гибели организма (рис. 4). Показано, что индуцированная ЛПС экспрессия ИЛ-1β увеличивается при гипоксии, ФНОα не изменяется, а ИЛ-6 ингибируется [45, 84].

Как упоминалось выше, HIF-1 способствует повышению выживания миелоидных клеток, таких как гранулоциты, моноциты и макрофаги, что приводит к развитию выраженной воспалительной реакции. Таким образом, HIF-1 может также вносить провоспалительный вклад в гипоксический ответ, способствуя выживанию клеток воспаления.

HIF-1 является потенциальной мишенью для новых лекарственных средств, необходимых при терапии в ранние сроки развития заболеваний с системными проявлениями, таких как сепсис, что требует проведения дальнейших исследований. Возможно использование HIF-1 в ранние сроки развития сепсиса в качестве прогностического маркера тяжести течения заболевания. В настоящее время исследований, посвященных роли HIF-1 в развитии системных воспалительных реакций, недостаточно, и в них не учитывается индивидуальная устойчивость к гипоксии.

Заключение

Таким образом, роль HIF-1 при воспалении может быть как провоспалительной, так и противовоспалительной. Гиперэкспрессия HIF-1α в миелоидных клетках вовлечена в активацию иммунного ответа для элиминации патогенов, в то время как увеличение его экспрессии в лимфоцитах и эпителиальных клетках индуцирует противовоспалительные и защитные механизмы. HIF-1 контролирует воспалительный ответ через регуляцию NF-κB и некоторых зависимых от него генов. Однако вклад HIF-1 в развитие воспаления в настоящее время изучен недостаточно. Исследование взаимосвязи воспалительных реакций и гипоксии важно не только для понимания эффектов HIF-1 на NF-κB, но и для создания потенциально новых терапевтических подходов к лечению воспалительных заболеваний и опухолей, поскольку HIF-1 играет важнейшую роль в их развитии.

Участие авторов. Джалилова Д.Ш. - подготовка обзора, Макарова О.В. - доработка обзора, утверждение для публикации.

Литература/References

1. Hashimoto T., Shibasaki F. Hypoxia-Inducible Factor as an angiogenic master switch. Front. Pediatr. 2015; 3: 33.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25964891

doi: 10.3389/fped.2015.00033

2. Ratcliffe P., Koivunen P., Myllyharju J., Ragoussis J., et al. Update on hypoxia-inducible factors and hydroxylases in oxygen regulatory pathways: from physiology to therapeutics. Hypoxia. 2017; 5: 11-20.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28352643

doi: 10.2147/HP.S127042

3. Chen R., Lai U.H., Zhu L., Singh A., et al. Reactive oxygen species formation in the brain at different oxygen levels: the role of hypoxia inducible factors. Front. Cell Dev. Biol. 2018; 6: 132.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30364203

doi: 10.3389/fcell.2018.00132

4. Koyasu S., Kobayashi M., Goto Y., Hiraoka M., et al. Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: two decades of knowledge. Cancer Sci. 2018; 109 (3): 560-71.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29285833

doi: 10.1111/cas.13483

5. Watts E.R., Walmsley S.R. Inflammation and hypoxia: HIF and PHD isoform selectivity. Trends Mol. Med. 2019; 25 (1): 33-46.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30442494

doi: 10.1016/j.molmed.2018.10.006

6. Semenza G.L., Wang G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol. Cell. Biol. 1992; 12 (12): 5447-54.

7. Wang G.L., Jiang B.H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92 (12): 5510-4.

8. Fratantonio D., Cimino F., Speciale A., Virgili F. Need (more than) two to Tango: Multiple tools to adapt to changes in oxygen availability. Biofactors. 2018; 44 (3): 207-18.

URL: https://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?referer=https://www.google.com/&httpsredir=1&article=1159&context=nutritionfacpub

doi: 10.1002/biof.1419

9. Stothers C.L., Luan L., Fensterheim B.A., Bohannon J.K. Hypoxia-inducible factor-1α regulation of myeloid cells. J. Mol. Med. 2018; 96 (12): 1293-306

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6292431/

doi: 10.1007/s00109-018-1710-1

10. Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., et al. HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science. 2001; 292 (5516): 464-8.

11. Jaakkola P., Mole D.R., Tian Y.M., Wilson M.I., et al. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science. 2001; 292 (5516): 468-72.

12. Mahon P.C., Hirota K., Semenza G.L. FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1α and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity. Genes Dev. 2001; 15 (20): 2675-86.

13. Epstein A.C., Gleadle J.M., McNeill L.A., Hewitson K.S., et al. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell. 2001; 107 (1): 43-54.

14. Frede S., Stockmann C., Freitag P., Fandrey J. Bacterial lipopolysaccharide induces HIF-1 activation in human monocytes via p44/42 MAPK and NF-kB. Biochem. J. 2006; 396 (3): 517-27.

15. Schofield C.J., Zhang, Z. Structural and mechanistic studies on 2-oxoglutarate-dependent oxygenases and related enzymes. Curr. Opin. Struct. Biol. 1999; 9 (6): 722-31.

16. Schodel J., Oikonomopoulos S., Ragoussis J., Pugh C.W., et al. High-resolution genome-wide mapping of HIF-binding sites by ChIP-seq. Blood. 2011; 117 (23): e207-17.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21447827

doi: 10.1182/blood-2010-10-314427

17. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012; 148 (3): 399-408.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22304911

doi: 10.1016/j.cell.2012.01.021

18. Kletsas D., Pratsinis H., Mariatos G., Zacharatos P., et al. The proinflammatory phenotype of senescent cells: the p53-mediated ICAM-1 expression. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; 1019: 330-2.

19. Hayden M.S., Ghosh S. NF-kB, the first quarter-century: remarkable progress and outstanding questions. Genes Dev. 2012; 26 (3): 203-34.

20. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. NF-kB signaling in inflammation. Signal Transduct. Target. Ther. 2017; 2: e17023.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29158945

doi: 10.1038/sigtrans.2017.23

21. Mitchell S., Vargas J., Hoffmann A. Signaling via the NFκB system. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2016; 8 (3): 227-41.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26990581

doi: 10.1002/wsbm.1331

22. Ghosh S., May M.J., Kopp E.B. NF-κB and Rel proteins: evolutionary conserved mediators of immune responses. Annu. Rev. Immunol. 1998; 16: 225-60.

23. Karin M. Nuclear factor-κB in cancer development and progression. Nature. 2006; 441 (7092): 431-6.

24. Sakai J., Cammarota E., Wright J.A., Cicuta P., et al. Lipopolysaccharide-induced NF-κB nuclear translocation is primarily dependent on MyD88, but TNFα expression requires TRIF and MyD88. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 1428.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28469251

doi: 10.1038/s41598-017-01600-y

25. Hirota K. Involvement of hypoxia-inducible factors in the dysregulation of oxygen homeostasis in sepsis. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 2015; 15 (1): 29-40.

26. Kiers H.D., Scheffer G.-J., van der Hoeven J.G., Eltzschig H.K., et al. Immunologic Consequences of hypoxia during critical illness. Anesthesiology. 2016; 125 (1): 237-49.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27183167

doi: 10.1097/ALN.0000000000001163

27. Devraj G., Beerlage C., Brune B., Kempf V.A. Hypoxia and HIF-1 activation in bacterial infections. Microbes Infect. 2017; 19 (3): 144-56.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27903434

doi: 10.1016/j.micinf.2016.11.003

28. Eltzschig H.K., Carmeliet P. Hypoxia and inflammation. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (7): 656-65.

29. van der Flier M., Stockhammer G., Vonk G.J., Nikkels P.G., et al. Vascular endothelial growth factor in bacterial meningitis: detection in cerebrospinal fluid and localization in postmortem brain. J. Infect. Dis. 2001; 183 (1): 149-53.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11106541

doi: 10.1086/317643

30. Riess T., Andersson S.G.E., Lupas A., Schaller M., et al. Bartonella adhesin a mediates a proangiogenic host cell response. J. Exp. Med. 2004; 200 (10): 1267-78.

URL: https://rupress.org/jem/article/200/10/1267/52512/Bartonella-Adhesin-A-Mediates-a-Proangiogenic-Host

doi: 10.1084/jem.20040500

31. Kempf V.A., Lebiedziejewski M., Alitalo K., Walzlein J.H., et al. Activation of hypoxia-inducible factor-1 in bacillary angiomatosis: evidence for a role of hypoxia-inducible factor-1 in bacterial infections. Circulation. 2005; 111 (8): 1054-62.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15723970

doi: 10.1161/01.CIR.0000155608.07691.B7

32. Charpentier T., Hammami A., Stager S. Hypoxia inducible factor 1α: a critical factor for the immune response to pathogens and Leishmania. Cell. Immunol. 2016; 309: 42-9.

URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0008874916300478?via%3Dihub

doi: 10.1016/j.cellimm.2016.06.002

33. Schaffer K., Taylor C.T. The impact of hypoxia on bacterial infection. FEBS J. 2015; 282 (12): 2260-6.

34. Rius J., Guma M., Schachtrup C., Akassoglou K., et al. NF-kappaB links innate immunity to the hypoxic response through transcriptional regulation of HIF-1alpha. Nature. 2008; 453 (7196): 807-11.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18432192

doi: 10.1038/nature06905

35. van Uden P., Kenneth N.S., Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB. Biochem. J. 2008; 412 (3): 477-84.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18393939

doi: 10.1042/BJ20080476

36. van Uden P., Kenneth N.S., Webster R., Muller H.A., et al. Evolutionary conserved regulation of HIF-1beta by NF-kappaB. PLoS Genet. 2011; 7 (1): e1001285.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21298084

doi: 10.1371/journal.pgen.1001285

37. Bonello S., Zahringer C., BelAiba R.S., Djordjevic T., et al. Reactive oxygen species activate the HIF-1alpha promoter via a functional NFkappaB site. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27 (4): 755-61.

38. BelAiba R.S., Bonello S., Zahringer C., Schmidt S., et al. Hypoxia up-regulates hypoxia-inducible factor-1alpha transcription by involving phosphatidylinositol 3-kinase and nuclear factor kappaB in pulmonary artery smooth muscle cells. Mol. Biol. Cell. 2007; 18 (12): 4691-7.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17898080

doi: 10.1091/mbc.e07-04-0391

39. Nishi K., Oda T., Takabuchi S., Oda S., et al. LPS induces hypoxia-inducible factor 1 activation in macrophage-differentiated cells in a reactive oxygen species-dependent manner. Antioxid. Redox Signal. 2008; 10 (5): 983-95.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18199003

doi: 10.1089/ars.2007.1825

40. Bandarra D., Rocha S. HIF-1α a novel piece in the NF-κB puzzle. Inflamm Cell Signal. 2015; 2: e792.

URL: https://www.researchgate.net/publication/277329952_HIF-1a_a_novel_piece_in_the_NF-kB_puzzle

doi: 10.14800/ics.792

41. Halligan D.N., Murphy S.J.E., Taylor C.T. The hypoxia-inducible factor (HIF) couples immunity with metabolism. Semin. Immunol. 2016; 28 (5): 469-77.

42. Taylor C.T, Colgan S.P. Regulation of immunity and inflammation by hypoxia in immunological niches. Nat. Rev. Immunol. 2017; 17 (12): 774-85.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28972206

doi: 10.1038/nri.2017.103

43. Hellwig-Burgel T., Rutkowski K., Metzen E., Fandrey J., et al. Interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha stimulate DNA binding of hypoxia-inducible factor-1. Blood. 1999; 94 (5): 1561-7.

44. Tannahill G.M., Curtis A.M., Adamik J., Palsson-McDermott E.M., et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature. 2013; 496 (7444): 238-42.

45. Dehne N., Brune B. HIF-1 in the inflammatory microenvironment. Exp. Cell Res. 2009; 315 (11): 1791-7.

46. Jantsch J., Wiese M., Schodel J., Castiglione K., et al. Toll-like receptor activation and hypoxia use distinct signaling pathways to stabilize hypoxia-inducible factor 1α (HIF1A) and result in differential HIF1A-dependent gene expression. J. Leukoc. Biol. 2011; 90 (3): 551-62.

47. Oliver K.M., Taylor C.T., Cummins E.P. Hypoxia. Regulation of NFkappaB signalling during inflammation: the role of hydroxylases. Arthritis Res. Ther. 2009; 11 (1): 215.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19291263

doi: 10.1186/ar2575

48. Kruger B., Krick S., Dhillon N., Lerner S.M., et al. Donor Toll-like receptor 4 contributes to ischemia and reperfusion injury following human kidney transplantation. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009; 106 (9): 3390-5.

49. Ferguson N.D., Fan E., Camporota L., Antonelli M., et al. The Berlin definition of ARDS: an expanded rationale, justification, and supplementary material. Intensive Care Med. 2012; 38 (10): 1573-82.

50. Suganami T., Ogawa Y. Adipose tissue macrophages: their role in adipose tissue remodeling. J. Leukoc. Biol. 2010; 88 (1): 33-9.

51. Wang J.S., Liu H.C. Systemic hypoxia enhances bactericidal activities of human polymorphonuclear leuocytes. Clin. Sci. (Lond.). 2009; 116 (11): 805-17.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19053944

doi: 10.1042/CS20080224

52. Fritzenwanger M., Jung C., Goebel B., Lauten A., et al. Impact of short-term systemic hypoxia on phagocytosis, cytokine production, and transcription factor activation in peripheral blood cells. Mediators Inflamm. 2011; 2011: 429501.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21765619

doi: 10.1155/2011/429501

53. Richard N.A., Sahota I.S., Widmer N., Ferguson S., et al. Acute mountain sickness, chemosensitivity and cardio-respiratory responses in humans exposed to hypobaric and normobaric hypoxia. J. Appl. Physiol. 2014; 116 (7): 945-52.

54. Grocott M., Montgomery H., Vercueil A. High-altitude physiology and pathophysiology: implications and relevance for intensive care medicine. Crit. Care. 2007; 11 (1): 203.

55. Hartmann G., Tschop M., Fischer R., Bidlingmaier C., et al. High altitude increases circulating interleukin-6, interleukin-1 receptor antagonist and C-reactive protein. Cytokine. 2000; 12 (3): 246-52.

56. Cummins E.P., Berra E., Comerford K.M., Ginouves A., et al. Prolyl hydroxylase-1 negatively regulates IkappaB kinase-beta, giving insight into hypoxia-induced NFkappaB activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006; 103 (48): 18 154-9.

57. Cockman M.E., Lancaster D.E., Stolze I.P., Hewitson K.S., et al. Posttranslational hydroxylation of ankyrin repeats in IκB proteins by the hypoxia-inducible factor (HIF) asparaginyl hydroxylase, factor inhibiting HIF (FIH). Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006; 103: 14 767-72.

58. Dzhalilova D.Sh., Kosyreva A.M., Diatroptov M.E., Ponomarenko E.A., et al. Dependence of the severity of the systemic inflammatory response on resistance to hypoxia in male Wistar rats. J Inflamm Res. 2019; 12: 73-86.

59. Walmsley S.R., Print C., Farahi N., Peyssonnaux C., et al. Hypoxia-induced neutrophil survival is mediated by HIF-1alphadependent NF-kappaB activity. J. Exp. Med. 2005; 201 (1): 105-15.

60. Peyssonnaux C., Datta V., Cramer T., Doedens A., et al. HIF-1alpha expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes. J. Clin. Invest. 2005; 115: 1806-15.

61. Ben-Shoshan J., Afek A., Maysel-Auslender S., Barzelay A., et al. HIF-1alpha overexpression and experimental murine atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009; 29 (5): 665-70.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19251587

doi: 10.1161/ATVBAHA.108.183319

62. Clambey E.T., McNamee E.N., Westrich J.A., Glover L.E., et al. Hypoxia-inducible factor-1 alpha-dependent induction of FoxP3 drives regulatory T-cell abundance and function during inflammatory hypoxia of the mucosa. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012; 109 (41): E2784-93.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22988108

doi: 10.1073/pnas.1202366109

63. Campbell E.L., Bruyninckx W.J., Kelly C.J., Glover L.E., et al. et al. Transmigrating neutrophils shape the mucosal microenvironment through localized oxygen depletion to influence resolution of inflammation. Immunity. 2014; 40 (1): 66-77.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412613

doi: 10.1016/j.immuni.2013.11.020

64. Barbi J., Pardoll D., Pan F. Metabolic control of the Treg/Th17 axis. Immunol. Rev. 2013; 252 (1): 52-77.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23405895

doi: 10.1111/imr.12029

65. Sadiku P., Walmsley S.R. Hypoxia and the regulation of myeloid cell metabolic imprinting: consequences for the inflammatory response. EMBO Rep. 2019; 20 (5): e47388.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30872317

doi: 10.15252/embr.201847388

66. Thompson A.A., Binham J., Plant T., Whyte M.K., et al. Hypoxia, the HIF pathway and neutrophilic inflammatory responses. Biol. Chem. 2013; 394 (4): 471-7.

67. Krzywinska E., Stockmann C. Hypoxia, metabolism and immune cell function. Biomedicines. 2018; 6 (2): E56.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29762526

doi: 10.3390/biomedicines6020056

68. Kojima H., Jones B.T., Chen J., Cascalho M., et al. Hypoxia-inducible factor 1alpha-deficient chimeric mice as a model to study abnormal B lymphocyte development and autoimmunity. Methods Enzymol. 2004; 381: 218-29.

69. Hartmann H., Eltzschig H.K., Wurz H., Hantke K., et al. Hypoxia-independent activation of HIF-1 by Enterobacteriaceae and their siderophores. Gastroenterology. 2008; 134 (3): 756-67.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18325389

doi: 10.1053/j.gastro.2007.12.008

70. Karhausen J., Furuta G.T., Tomaszewski J.E., Johnson R.S., et al. Epithelial hypoxia-inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis. J. Clin. Invest. 2004; 114 (8): 1098-106.

71. Manresa M.C., Taylor C.T. Hypoxia inducible factor (HIF) hydroxylases as regulators of intestinal epithelial barrier function. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 3: 303-15.

72. Sun M., He C., Wu W., Zhou G., et al. Hypoxia inducible factor-1α-induced interleukin-33 expression in intestinal epithelia contributesto mucosal homeostasis in inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Immunol. 2017; 187 (3): 428-40.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27921309

doi: 10.1111/cei.12896

73. Robinson A., Keely S., Karhausen J., Gerich M.E., et al. Mucosal protection by hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibition. Gastroenterology. 2008; 134: 145-55.

74. Triner D., Shah Y.M. Hypoxia-inducible factors: a central link between inflammation and cancer. J. Clin. Invest. 2016; 126 (10): 3689-98.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27525434

doi: 10.1172/JCI84430

75. Hirota S.A., Fines K., Ng J., Traboulsi D., et al. Hypoxia-inducible factor signaling provides protection in Clostridium difficile-induced intestinal injury. Gastroenterology. 2010; 139 (1): 259-69.e3.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20347817

doi: 10.1053/j.gastro.2010.03.045

76. Peyssonnaux C., Boutin A.T., Zinkernagel A.S., Datta V., et al. Critical role of HIF-1alpha in keratinocyte defense against bacterial infection. J. Invest. Dermatol. 2008; 128 (8): 1964-8.

77. Schaible B., McClean S., Selfridge A., Broquet A., et al. Hypoxia modulates infection of epithelial cells by Pseudomonas aeruginosa. PLoS One. 2013; 8 (2): e56491.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23418576

doi: 10.1371/journal.pone.0056491

78. Peyssonnaux C., Cejudo-Martin P., Doedens A., Zinkernagel A.S., et al. Cutting edge: essential role of hypoxia inducible factor-1alpha in development of lipopolysaccharide-induced sepsis. J. Immunol. 2007; 178 (12): 7516-9.

79. Werth N., Beerlage C., Rosenberger C., Yazdi A.S., et al. Activation of hypoxia inducible factor 1 is a general phenomenon in infections with human pathogens. PLoS One. 2010; 5 (7): e11576.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20644645

doi: 10.1371/journal.pone.0011576

80. Mahabeleshwar G.H., Qureshi M.A., Takami Y., Sharma N., et al. A myeloid hypoxia- inducible factor 1a-Kruppel-like factor 2 pathway regulates gram-positive endotoxin-mediated sepsis. J. Biol. Chem. 2012; 287: 1448-57.

81. Ono S., Tsujimoto H., Hiraki S., Aosasa S. Mechanisms of sepsis-induced immunosuppression and immunological modification therapies for sepsis. Ann. Gastroenterol. Surg. 2018; 2 (5): 351-8.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139715/

doi: 10.1002/ags3.12194

82. Textoris J., Beaufils N., Quintana G., Ben Lassoued A., et al. Hypoxia-inducible factor (HIF1a) gene expression in human shock states. Crit. Care. 2012; 16 (4): R120.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22781303

doi: 10.1186/cc11414

83. Pan H., Wu X. Hypoxia attenuates inflammatory mediators production induced by Acanthamoeba via Toll-like receptor 4 signaling in human corneal epithelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 420 (3): 685-91.

84. Kiers H.D., Scheffer G.-J., van der Hoeven J.G., Eltzschig H.K., et al. Immunologic consequences of hypoxia during critical illness. Anesthesiology. 2016; 125 (1): 237-49.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5119461/

doi: 10.1097/ALN.0000000000001163