Текущий номер
№ 1 . 2019
Врожденный иммунитет

Метаболическое репрограммирование макрофагов при их активации агонистом рецептора NOD1

Резюме

Активация клеток иммунной системы сопровождается перестройкой их метаболизма, или метаболическим репрограммированием. Мурамилпептиды - фрагменты пептидогликана бактерий -активируют клетки врожденной иммунной системы через рецепторы NOD1 и/или NOD2. В работе впервые охарактеризованы изменения углеводного и энергетического метаболизма макрофагов человека, активированных агонистом NOD1 - №ацетил-Э-мурамил-Г-аланил-Э-изоглутамил-мезо-диаминопимелиновой кислотой (М-триДАП), в сравнении с эффектами агониста рецептора TLR4 -липополисахаридом (ЛПС). По данным анализа метаболизма в реальном времени, оба агониста в течение 1 ч после добавления к клеткам вызывали усиление гликолиза наряду с незначительным снижением потребления кислорода. Влияние обоих агонистов на гликолиз блокировалось ингибитором киназы Akt, но не зависело от активности киназного комплекса mTORC1 и от повышения экспрессии ферментов гликолиза. В отличие от ЛПС М-триДАП практически не индуцировал экспрессию аконитатдекарбоксилазы-1 - фермента, разобщающего цикл Кребса. Влияние 2-дезоксиглюкозы (конкурентного ингибитора гликолиза) и ингибитора Akt на экспрессию цитокинов, индуцированную М-триДАП, было неоднозначным: ингибитор Akt уменьшал экспрессию фактора некроза опухоли (TNF), ИЛ-6 и ИЛ-1β, тогда как 2-дезоксиглюкоза подавляла экспрессию TNF и ИЛ-6 на ранней стадии (1 ч), но усиливала ее на поздней стадии (4-9 ч) после добавления М-триДАП. Обсуждаются возможные механизмы действия указанных ингибиторов на экспрессию и продукцию цитокинов.

Клеточная иммунология

Терапевтическое действие иммуномодулирующего пептида TEKKRRETVEREKE в экспериментальной модели индуцированного язвенного колита у мышей

Резюме

В модели экспериментального язвенного колита, индуцированного сульфатом декстрана (DSS-колит) у лабораторных мышей, исследовали лечебное действие синтетического тетрадекапептида TEKKRRETVEREKE (действующее вещество иммуномодулирующего препарата гепон). Было показано, что экспериментальная терапия тетрадекапептидом достоверно снижает клинические проявления болезни: потерю веса, индекс активности болезни и патоморфологические проявления в толстом кишечнике. При анализе клеточного состава воспалительного инфильтрата толстой кишки методом проточной цитометрии установлено, что экспериментальная терапия тетрадекапептидом уменьшает количество нейтрофилов и моноцитов в ткани кишки. При этом содержание регуляторных Т-клеток в ткани кишки возрастает. Количественная оценка интенсивности транскрипции мРНК генов, связанных с воспалением, в ткани толстого кишечника при индуцированном экспериментальном колите у мышей показала, что экспериментальная терапия тетрадекапептидом снижает активность генов провоспалительных цитокинов il-6, il-1β, tnf-α, но не влияет на транскрипцию гена противовоспалительного цитокина tgf-β1. Полученные данные свидетельствуют, что иммуномодулирующий тетрадекапептид TEKKRRETVEREKE оказывает выраженный лечебный эффект при индуцированных язвенно-деструктивных поражениях кишечника у лабораторных мышей.

Иммунопатология и клиническая иммунология

NMDA-рецепторы регулируют гены ключевых иммунных функций в лимфоцитах больных рассеянным склерозом

Резюме

Рассеянный склероз (РС) - аутоиммунное демиелинизирующее воспалительное заболевание центральной нервной системы. Помимо аутоиммунных механизмов, значительная роль в разрушении миелина, гибели нейронов и олигодендроцитов отводится нейромедиатору глутамату. Показано, что глутамат, продуцируемый активированными макрофагами и микроглией, посредством метабо- и ионотропных рецепторов запускает эксайтотоксические программы, что, как полагают, вносит вклад в формирование и поддержание нейродегенерации при РС. В последнее время стали появляться данные о том, что глутамат может выступать в роли иммуномодулятора, участвуя в контроле функций инфильтрованных в очаг воспаления Т-клеток. Кроме того, иммуномодуляция может осуществляться на уровне периферических Т-лимфоцитов при связывании глутамата с ионотропными рецепторами, в частности NMDA-подтипа. С целью установления роли NMDA-рецепторов в регуляции функций иммунокомпетентных клеток в данной работе проведен анализ экспрессионного профиля мононуклеаров, полученных из периферической крови пациентов с РС на фоне блокады NMDA-рецепторов с использованием коммерческого набора Human Signal Transduction Pathway Finder PCR Array. Показано, что действие антагониста NMDA-рецепторов (+)-МК801 в иммунных клетках, полученных от больных РС, приводит к изменению экспрессии генов, которые объединяются в 3 тесно взаимосвязанные и перекрывающиеся кластера: апоптоз, фосфорилирование, система цитокинов и хемокинов. Полученные данные позволяют предположить, что NMDA-рецепторы глутамата на уровне транс-криптома могут участвовать в модуляции ключевых функций мононуклеаров, а также в регуляции процессов хемотаксиса иммунных клеток у больных РС.

Рецидивирующие воспалительные заболевания ротоглотки - роль факторов мукозального иммунитета

Резюме

Частые рецидивы воспалительных заблеваний верхних дыхательных путей (ВДП) - состояние, которое выходит за рамки сугубо оториноларгиологической практики. Очевидно, что в таких случаях речь идет о нарушении защитных механизмов на системном и/или местном уровне. Эти пациенты все чаще попадают в поле зрения иммунологов, поэтому на современном этапе необходимо понимать как этиопатогенез данного состояния, так и варианты иммунологической дисфункции, формирующейся у этой группы пациентов.

Цели исследования - определение спектра микробиологического состава ротоглотки и исследование факторов местного иммунитета у пациентов с частыми рецидивами воспалительных заболеваний ВДП.

Материал и методы. Определялась бактериальная микрофлора ротоглотки путем посевов из зева, миндалин, наличие и концентрация вирусов герпес-группы в смешанной слюне (методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени), также определялась концентрация защитных факторов слюны (α-дефензины, кателицидин LL-37, лактоферрин, секреторный IgA) у пациентов с частыми рецидивами воспалительных заболевания ВДП вне периода обострения.

Результаты. У часто болеющих взрослых микробный пейзаж вне периода обострения представлен сочетанной бактериальной (реже патогенной, в большей степени условно-патогенной) и вирусной (преимущественно ВЭБ, ВГЧ 6-го типа) микрофлорой. Также у этих пациентов отмечается нарушение продукции факторов мукозального иммунитета.

Обзоры

Молекулярно-биологические подходы к терапии ВИЧ-инфекции. Перспективы применения технологий редактирования генома для элиминации ДНК ВИЧ-1 из инфицированных клеток

Резюме

Антиретровирусная терапия (АРТ) способна эффективно снижать уровень вирусной нагрузки в плазме крови ВИЧ-инфицированных пациентов, однако вирус, скрытый в латентных резервуарах, недоступен для ее действия и обеспечивает персистирование инфекции. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка способов воздействия на провирусную ДНК, интегрированную в геном клетки-хозяина. В обзоре рассматриваются перспективные стратегии применения технологий редактирования генома для мутагенной деактивации генов вируса, удаления интегрированной ДНК ВИЧ-1 из генома клетки-мишени, а также ликвидации латентного резервуара инфекции.

Критерии определения подобия препаратов моноклональных антител, предназначенных для лечения орфанных заболеваний

Резюме

В обзоре приведена информация, касающаяся вопросов определения биоподобия лекарственных препаратов моноклональных антител, предназначенных для лечения редких (орфанных) заболеваний с учетом регуляторных требований, относящихся к орфанным лекарственным препаратам. Приведены общие принципы доказательства сходства/подобия биотехнологических лекарственных препаратов, особенности регуляторных требований к препаратам на основе интактных моноклональных антител, модифицированных антител, конъюгатов, фрагментов иммуноглобулина, белков слияния (fusion proteins) и др.

Приведены сведения об особенностях критериев, лежащих в основе определения двух лекарственных препаратов моноклональных антител, как биоподобных, в случае использования их для лечения орфанных заболеваний, на основе информации, приведенной в нормативных документах.

Молекулярные механизмы роли Толл-подобных рецепторов 4-го типа и убиквитин-модифицирующего фермента А 20 в патогенезе бронхиальной астмы

Резюме

Численность больных во всем мире, страдающих бронхиальной астмой, убеждает в серьезности и важности этой проблемы. Несмотря на попытки ученых объединить усилия в борьбе с этим заболеванием, уровень смертностей и госпитализаций с каждым годом растет. Основная масса исследований посвящена изучению молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы. В этом обзоре описана роль Толл-подобных рецепторов 4-го типа (TLR4) в патогенезе бронхиальной астмы, рассмотрены процессы передачи сигнала с вовлечением адаптерных протеинов, а также влияние процессов убиквитинирования и роли убиквитина А 20 на активацию воспалительного ответа.

Естественная селекция эмбрионов человека: иммунные механизмы контроля качества

Резюме

Иммунная система матери вовлечена во все этапы репродуктивного процесса от зачатия до имплантации эмбриона и развития плаценты. Клетки иммунной системы распознают антигены и другие сигнальные молекулы семенной жидкости, эмбрионов и плаценты. В экспериментах на мышах было установлено, что при зачатии семенная жидкость в репродуктивном тракте самок индуцирует иммунный ответ, разрешающий или отменяющий беременность, т. е. контролирующий качество преимплантационных эмбрионов, а также запускает цепь событий, оказывающих влияние на последующее развитие плода. В частности, семенная жидкость инициирует процессы иммунной адаптации, необходимые для становления толерантности к трансплантационным антигенам отца (антигены главного комплекса гистосовместимости, или HLA, человека), представленным в сперматозоидах и наследуемым плодом. В оценке качества преимплантационных эмбрионов, а также в их селекции важная роль отводится децидуализированному эндометрию матки. В процессе деци-дуализации эндометриальные стромальные клетки (ЭСК) приобретают уникальную способность распознавать имплантирующиеся дефектные эмбрионы и элиминировать их, т. е. функционировать как биосенсор качества эмбрионов. Успех имплантации зависит от тесного взаимодействия бластоцисты и эндометрия матки, опосредуемого локально секретируемыми факторами. Важная функция децидуализированного эндометрия - временное приобретение рецептивного фенотипа, необходимое для внедрения бластоцисты в матку. Очевидно, отмена сенсорной функции связана с невозможностью эндометрия достигать рецептивного статуса, что является одной из причин бесплодия. В исследованиях, посвященных изучению природы и механизмов привычного невынашивания беременности, получены доказательства в поддержку гипотезы, согласно которой первопричиной данной патологии является нарушение контроля качества эмбрионов, что позволяет дефектным эмбрионам, предназначенным к удалению, беспрепятственно имплантироваться в матку и проявляться клинически как рецидивирующий выкидыш. Полагают, что дисбаланс регуляторных сигналов, которые контролируют дифференцировку ЭСК в специализированные децидуальные клетки, может лежать в основе данной патологии.

Прогностическая значимость опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов

Резюме

Проведенный анализ свидетельствует: несмотря на многочисленные клинические исследования прогностической значимости инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) при различных типах злокачественных новообразований, до настоящего времени нет единой точки зрения по данной проблеме. Наибольший материал накоплен при оценке TIL в качестве фактора прогноза длительности общей и безрецидивной выживаемости и эффективности неоадъювантной терапии больных раком молочной железы. И хотя проведенный в обзорных публикациях метаанализ показал высокий уровень корреляции между интенсивностью инфильтрации опухоли лимфоцитами и выживаемостью больных раком молочной железы, а также с эффективностью неоадъювантной терапии, подобные закономерности отмечены не для всех вариантов этой патологии. Еще больше противоречий возникает при оценке предикторной роли различных субпопуляций лимфоцитов. В частности, в различных исследованиях показана положительная корреляции между процентным содержанием как цитотоксических CD8+ TIL, так и супрессорных FOXP3+ TIL. Очевидно, по этой причине, согласно рекомендациям German Breast Group, предлагается оценивать инфильтрацию лимфоцитами опухоли с использованием стандартного гистологического окрашивания гематоксилином и эозином без выделения отдельных субпопуляций лимфоцитов. Еще более сложная и неоднозначная трактовка прогностической значимости TIL и их подтипов отмечается при других локализациях злокачественных новообразований, что обусловлено небольшим количеством включенных в исследования пациентов.

Наряду с предиктивной значимостью TIL для химиотерапии опухоль-инфильтрирующие лимфоциты также могут быть прогностическими биомаркерами эффективности иммунотерапии. В частности, новые иммунотерапевтические препараты пембролизумаб, ниволумаб и др. могут эффективно усиливать противоопухолевое действие CD8+ TIL. Следовательно, степень выраженности и субпопуляционный состав лимфоидной инфильтрации опухоли могут рассматриваться не только как прогностический фактор течения онкологических заболеваний, но также иметь значение для подбора индивидуализированного лечения, в том числе современными иммунотерапевтическими препаратами. Анализ литературы и клинических испытаний был проведен по базам данных Scopus, WebofScience, PubMed, Clinical trial. gov и РИНЦ.

Хроника

Инновации в аллергологии

Резюме
Юбилей

Академик Рахим Мусаевич Хаитов

Резюме
Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN объединил мировое ринологическое сообщество в городе на Неве В разгар лета Россия впервые приняла гостей и участников RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN. Ежегодно это событие, местом проведения которого в разное время были...

XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! 21-23 сентября 2022 года в Гостиничном комплексе "Космос" ( 129366, г. Москва, проспект Мира, д. 150) состоится XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием XXI МЕЖДУНАРОДНАЯ ВЫСТАВКА...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»