Текущий номер
№ 3 . 2022
Горячие точки иммунологии

Система интерферона при COVID-19

Резюме

SARS-CoV-2, являющийся возбудителем COVID-19, способен инфицировать дыхательные пути, а также клетки крови, ткани глотки, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, сердца, мозга и других органов и уходить из-под иммунного надзора, приводя к дисрегуляции иммунного ответа, "цитокиновому шторму" и обширным повреждениям тканей инфицированных органов. Предполагается, что патогенез ухудшения течения COVID-19 значительно сложнее, и одним из механизмов ускользания SARS-CoV-2 от влияния врожденного иммунитета является ингибирование сигнальных путей продукции и действия интерферона (ИФН). В обзоре суммируются данные о роли системы ИФН при заражении вирусом SARS-CoV-2 и обсуждаются изощренные механизмы, которые коронавирусы развили в процессе эволюции, чтобы уклоняться от иммунного надзора и подавлять ИФН-ответ, а также связанные с системой ИФН вопросы противостояния инфекции SARS-CoV-2 и зависимое от ИФН неблагоприятное течение COVID-19.

Иммуногенетика

Полногеномный профиль метилирования ДНК и экспрессия генов TLR2, TLR9, IL4, IL13 при атопическом дерматите у детей и подростков

Резюме

Введение. Атопический дерматит (АтД) принадлежит к группе многофакторных заболеваний, которые, как полагают, возникают в результате сложных взаимодействий между генетическими факторами и проявлениями окружающей среды. Объяснить, каким образом окружающая среда влияет на риск развития аллергии, можно, опираясь на понимание эпигенетических механизмов, участвующих в регуляции экспрессии генов.

Цель исследования - проведение комплексного анализа механизмов иммунитета (метилом; экспрессионный профиль генов TLR2, TLR9, IL4, IL13) на локальном и системном уровнях при АтД среднетяжелого и тяжелого течения у детей и подростков.

Материал и методы. Проведено полногеномное исследование метилирования ДНК в образцах кожи пациентов с АтД с использованием технологии секвенирования нового поколения (Oxford Nanopore Technologies Ltd). В то же время с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени в образцах кожи и в мононуклеарных клетках крови был выявлен уровень экспрессии генов TLR2, TLR9, IL4, IL13.

Результаты. Анализ экспрессионного профиля таргетных генов показал достоверное (p ≤ 0,017) повышение уровней экспрессии TLR2, TLR9, IL4, IL13 в крови у пациентов с АтД по отношению к группе сравнения, а также снижение (p ≤ 0,05) уровней экспрессии TLR2, TLR9, IL4 в пораженной коже по отношению к группе сравнения. Были выявлены дифференциально метилированные участки, различающиеся у пациентов с АтД и у здоровых доноров.

Заключение. Выявление ассоциации эпигенетических и иммунологических маркеров с риском развития и тяжестью течения АтД позволит создать новые прогностические подходы при ведении пациентов с атопической патологией. В связи с этим важно иметь полное представление о патогенетических механизмах этого заболевания.

Клеточная иммунология

Эффекты взаимодействия циркулирующих CD4+CСR6+-Т-клеток с В-лимфоцитами

Резюме

Введение. Хемокиновый рецептор CСR6 экспрессируется на части зрелых циркулирующих CD4+CD45RO+-Т-лимфоцитов и дает им потенциальную возможность мигрировать в пейеровы бляшки, воспаленную слизистую желудочно-кишечного тракта и кожу. В группу CD4+CD45RO+CCR6+-Т-лимфоцитов крови входят клетки с различными функциями, в частности провоспалительные Т-хелперы-17 (Th17) и Th1, а также противовоспалительные регуляторные FoxP3+-Т-клетки. Кроме того, в эту группу лимфоцитов входит небольшое количество клеток с фенотипом фолликулярных Т-хелперов (фTh) - профессиональных стимуляторов гуморального иммунного ответа.

Цель исследования - оценить способность CD4+CСR6+-Т-клеток крови оказывать помощь В-лимфоцитам, а также ответную реакцию субпопуляций Th на взаимодействие с В-клетками.

Материал и методы. Выделяли общий пул CD4+-Т-клеток, CD4+CD45RO+CCR6+-Т-клетки или наивные Тh (нTh) из крови взрослых здоровых доноров, культивировали их с аллогенными В-лимфоцитами и оценивали продукцию иммуноглобулинов и реакцию Т-клеток.

Результаты. Показано, что зрелые CD4+CСR6+-Т-клетки стимулируют продукцию IgM и IgG в смешанной культуре Т- и В-лимфоцитов сильнее, чем общий пул CD4+-Т-клеток или нTh. Взаимодействие CD4+CСR6+-Т-клеток с В-лимфоцитами приводит к экспансии Th17 и Th1/Th17 в культуре без заметного прироста количества Th1 и фTh. В то же время нTh или неразделенные CD4+-Т-клетки, активированные контактом с аллогенными В-лимфоцитами, преимущественно дифференцируются в фTh-подобные клетки.

Заключение. CD4+CСR6+-Т-клетки эффективно оказывают помощь В-лимфоцитам, что сопровождается экспансией Th17 и Th1/Th17, но не Th1 и фTh.

Фенотипический и функциональный анализ линии моноцитов THP-1 как модели воспаления

Резюме

Введение. Клеточная линия THP-1 - одна из общепринятых моделей для изучения иммунного ответа моноцитов и макрофагов. Однако основные характеристики моноцитов THP-1 в ответ на провоспалительные стимулы остаются малоизученными.

Цель исследования - сравнить активность клеток THP-1 после воздействия бактериального липополисахарида (ЛПС), вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) и рентгеновского облучения.

Материал и методы. Фенотипические и функциональные параметры клеток линии THP-1 были исследованы методами полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени, световой микроскопии, проточной цитофлуориметрии.

Результаты. Мы выяснили, что HSP90, HPRT или GAPDH являются стабильными генами домашнего хозяйства в случае воздействия на клетки ЛПС, вируса или облучения соответственно. Были выявлены гены-маркеры метаболических изменений на уровне транскрипции в ответ на ЛПС (GAPDH), вирус (HSP90, GAPDH) и облучение (B2M), которые могут служить новыми мишенями для профилирования моноцитов при патологическом воспалении. Наконец, воздействие различными стимулами селективно влияет на цитокиновый профиль и антиген-презентирующую активность моноцитов THP-1.

Заключение. Данное исследование описывает новые особенности поведения модели моноцитов при сравнительном анализе воспалительных стимулов и предлагает новые потенциальные маркеры для регуляции иммунного ответа при вирусной или бактериальной инфекции, а также при облучении (радиотерапии).

Клиническая иммунология

Профилактическая эффективность назального интерферона-гамма у взрослых добровольцев при острых респираторных вирусных инфекциях, в том числе при COVID-19

Резюме

Введение. Исследования in vitro показали высокую противовирусную активность экзогенных интерферонов при предварительной обработке клеток. Интерферон-гамма - уникальный иммунный интерферон, который активно экспрессируется у больных острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), предотвращая тяжелое течение инфекции.

Цель работы - оценка безопасности и профилактической эффективности назального интерферона-гамма для защиты от ОРВИ, в том числе от COVID-19.

Материал и методы. В исследование были включены 630 взрослых добровольцев с отрицательным результатом ПЦР-теста на SARS-CoV-2, без респираторных симптомов и противопоказаний к применению интерферона-гамма. Участники были рандомизированы (1 : 1) в 2 группы: исследуемая - с применением профилактического курса назального интерферона-гамма, и группа сравнения - без курса профилактики. Всем участникам был выдан дневник для ежедневного мониторинга респираторных симптомов, нежелательных явлений и регистрации применения фармакотерапии.

Результаты. Анализ безопасности не выявил различий между группами (р = 1,000). В течение 28 дней в группе сравнения наблюдалась более высокая заболеваемость ОРВИ, в том числе COVID-19 (13 и 3 случая в группе сравнения и в исследуемой группе соответственно). Отношение шансов составило 0,224 [95 % доверительный интервал (ДИ) 0,040-0,826], p = 0,020. Общее количество случаев ОРВИ, в том числе COVID-19, в группе сравнения за 2 мес исследования было 26 (6 в исследуемой группе). Отношение шансов - 0, 233 (95 % ДИ 0,077-0,594; p = 0,001). Самый длительный период сохранения респираторных симптомов наблюдался в группе сравнения (7 и 4 дня в группе сравнения и в исследуемой группе соответственно, р = 0,034).

Заключение. Назальный интерферон-гамма как средство профилактики способствует снижению заболеваемости ОРВИ, в том числе COVID-19.

Preventive effectiveness of nasal interferon-gamma among adult volunteers against acute respiratory viral infections, including COVID-19

Резюме

Введение. Исследования in vitro показали высокую противовирусную активность экзогенных интерферонов при предварительной обработке клеток. Интерферон-гамма - уникальный иммунный интерферон, который активно экспрессируется у больных острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), предотвращая тяжелое течение инфекции.

Цель работы - оценка безопасности и профилактической эффективности назального интерферона-гамма для защиты от ОРВИ, в том числе от COVID-19.

Материал и методы. В исследование были включены 630 взрослых добровольцев с отрицательным результатом ПЦР-теста на SARS-CoV-2, без респираторных симптомов и противопоказаний к применению интерферона-гамма. Участники были рандомизированы (1 : 1) в 2 группы: исследуемая - с применением профилактического курса назального интерферона-гамма, и группа сравнения - без курса профилактики. Всем участникам был выдан дневник для ежедневного мониторинга респираторных симптомов, нежелательных явлений и регистрации применения фармакотерапии.

Результаты. Анализ безопасности не выявил различий между группами (р = 1,000). В течение 28 дней в группе сравнения наблюдалась более высокая заболеваемость ОРВИ, в том числе COVID-19 (13 и 3 случая в группе сравнения и в исследуемой группе соответственно). Отношение шансов составило 0,224 [95 % доверительный интервал (ДИ) 0,040-0,826], p = 0,020. Общее количество случаев ОРВИ, в том числе COVID-19, в группе сравнения за 2 мес исследования было 26 (6 в исследуемой группе). Отношение шансов - 0, 233 (95 % ДИ 0,077-0,594; p = 0,001). Самый длительный период сохранения респираторных симптомов наблюдался в группе сравнения (7 и 4 дня в группе сравнения и в исследуемой группе соответственно, р = 0,034).

Заключение. Назальный интерферон-гамма как средство профилактики способствует снижению заболеваемости ОРВИ, в том числе COVID-19.

Иммунофармакология

Оценка иммунотоксических свойств производных пиримидина

Резюме

Введение. В настоящее время остро стоит проблема разработки безопасных противоинфекционных препаратов с антибактериальным действием в отношении широкого спектра возбудителей. В связи c этим одной из основных задач доклинического этапа разработки потенциальных лекарственных средств является оценка их возможного токсического действия на организм в целом и на различные системы в частности, в том числе на иммунную систему. Особый интерес в качестве новых активных субстанций представляют производные пиримидина. Являясь составной частью нуклеиновых кислот, пиримидиновые основания обеспечивают широкую фармакологическую активность, а также высокий профиль лекарственной безопасности средств, синтезированных на их основе. Установлено, что пиримидиновые соединения оказывают психо- и нейротропное, седативное, иммунотропное, регенераторное, противоопухолевое, противовирусное, противомикробное и другие виды действия.

Цель исследования - оценка иммунотоксических свойств производных пиримидина.

Материал и методы. Исследование проводили на 30 мышах-самцах линии СВА 7-8-недельного возраста с массой тела 20-22 г. Животные были разделены на группы: "контроль" - мыши, получавшие внутрибрюшинно эквивалентный объем воды для инъекций; опытные животные, получавшие внутрибрюшинно в течение 3 дней пиримидиновые соединения 3-[2-(Нафтил)-2-оксоэтил]-6-бромхиназолин-4(3Н)-он (VMA-13-06) в дозе 39 мг/кг и 3-(2-Трет.-бутил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он (VMA-13-11) в дозе 24 мг/кг. Доза производных пиримидина составляла 1/10 от молекулярной массы соединения. Иммунотоксические свойства оценивали согласно "Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств" (Миронов А.Н., 2012 г.) с учетом следующих показателей: масса и клеточность иммунокомпетентных органов; реакция гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ); реакция прямой гемагглютинации (РПГА); фагоцитарная активность нейтрофилов (количество активных нейтрофилов, фагоцитарный индекс и фагоцитарное число).

Результаты. Установлено, что производное пиримидина 3-[2-(Нафтил)-2-оксоэтил]-6-бромхиназолин-4(3Н)-он оказывало иммуносупрессивное действие на клеточное и гуморальное звенья иммунитета, что проявлялось в уменьшении массы и клеточности селезенки, индекса РГЗТ и титра антител в РПГА, а также в снижении фагоцитарной активности нейтрофилов, тогда как соединение 3-(2-Трет.-бутил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он не оказывало иммуносупрессивного действия на изучаемые показатели.

Заключение. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии у нового производного пиримидина 3-(2-Трет.-бутил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он иммунотоксических свойств, что дает возможность для дальнейшего детального изучения фармакологической активности данного соединения.

Методы

Суперкатионные пептидные дендримеры как векторы для доставки нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих

Резюме

Введение. Использование нуклеиновых кислот (НК) для модуляции экспрессии генов или введения нового гена - кардинальное направление в современной биомедицинской науке. Однако такие манипуляции требуют использования эффективных средств доставки, которые могли бы обеспечить трансмембранный перенос, стабильность нуклеотидной цепи и средства доставки. Перспективными соединениями-носителями для доставки НК в клетки являются суперкатионные дендримерные пептиды (КДП), обладающие разветвленной структурой, обусловленной наличием ε-амидных связей, и относительно стабильные в условиях биологической среды.

Цель работы - конструирование и синтез нетоксичных КДП, способных эффективно проникать в клетки млекопитающих и стимулировать внутриклеточное введение модельных ДНК-плазмид. Анализ связи между структурой и стимулирующей активностью КДП. Оценка участия шаперонных молекул нуклеолина и нуклофозмина в трансмембранном переносе КДП.

Материал и методы. Пептиды синтезировали твердофазным методом, очищали методом высокоэффективой жидкостной хроматографии и анализировали масс-спектрометрией. Для оценки цитотоксичности был проведен МТТ-тест на клетках линии HeLa и ФЭЧ. Изучали взаимосвязь между структурой КДП и их трансфекционной активностью, которая была охарактеризована в культурах клеток HeLa и A549 по экспрессии репортерных генов люциферазы и зеленого флуоресцирующего протеина. Изучение транспортной активности и анализ внутриклеточной локализации проводили методом конфокальной флуоресцентной микроскопии с применением специфичных флуоресцентно меченных антител и флуоресцентно меченного КДП.

Результаты. Синтезированные молекулы КДП имели 3 функциональных участка (модуля): N-концевой катионный фрагмент, представленный остатками аргинина, центральный фрагмент, представленный гидрофобным ядром из остатков лизина с короткими гидрофобными вставками, и С-концевой гидрофобный фрагмент. Последний участок содержит остаток цистеина, удобный для присоединения репортерной группы. Исследование позволило установить взаимосвязь между трансфекционной активностью пептидов и их структурой, зарядом и гидрофобностью C-концевого фрагмента. Показано, что шаперонные молекулы нуклеолин и нуклеофозмин участвуют в процессе трансмембранного переноса КДП в ядро клетки.

Заключение. Получены новые дендримерные пептиды, перспективные для доставки молекул НК в клетки млекопитающих. Установлена роль шаперонных белков нуклеолина и нуклеофозмина во внутриядерной транслокации КДП. Ввиду того что в клетках большинства злокачественных новообразований повышен уровень экспрессии шаперонных белков нуклеофозмина, нуклеолина, NPM, NCL, предполагается, что такие пептидные конструкции можно рассматривать и как потенциальные противоопухолевые агенты.

Обзоры

Роль полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета в долголетии и возраст-ассоциированных заболеваниях

Резюме

Старение представляет собой одно из самых сложных биологических явлений, которое затрагивает все физиологические системы организма человека, в том числе иммунную систему, вызывая процесс иммуностарения (immunosenescence). Одно из проявлений иммуностарения - так называемое воспалительное старение (inflammaging), которое считается важным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей, поскольку хроническое воспаление лежит в основе возраст-ассоциированных заболеваний. Генетические варианты про-/противовоспалительных факторов врожденного иммунного ответа могут быть ассоциированы с уровнем воспалительной реакции и влиять на предрасположенность к возраст-ассоциированным заболеваниям, выживание и достижение долголетия, изменяя реакцию хозяина на окружающую среду и эндогенный стресс. В обзоре представлены данные об ассоциации полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета - TLR, NLRP3, про-/противовоспалительных цитокинов - с долголетием и возраст-ассоциированной патологией.

Иммунотерапевтическая роль интерферона-γ при туберкулезе

Резюме

Туберкулез остается одной из наиболее распространенных инфекций, лечение которой представляет серьезные трудности в связи с развитием лекарственной устойчивости возбудителя к химиопрепаратам и распространением ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Реакция иммунной системы человека на туберкулезную инфекцию сложна и многоступенчата: в зависимости от степени напряженности иммунитета возможны различные варианты иммунного ответа, и интерферон-γ (ИФН-γ) является одним из ключевых факторов в его реализации. Микобактерии туберкулеза обладают способностью подавлять синтез ИФН-γ, способствуя прогрессированию туберкулезного заболевания. Назначение синтетического ИФН-γ нивелирует нехватку эндогенного интерферона, позволяет повысить клиническую и экономическую эффективность терапии туберкулеза за счет ускорения прекращения бактериовыделения и восстановления нормального функционирования респираторной системы, в том числе при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе.

Хроника

Здоровье иммунной системы: путь, который еще не пройден (продолжение)

Резюме
Юбилеи

К юбилею профессора Юрия Петровича Резникова

Резюме

Виталий Васильевич Зверев

Резюме

Равшан Иноятович Атауллаханов

Резюме
Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология.

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней"

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней" Одно из важнейших событий для профессионального сообщества медицинских генетиков...

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург Сердечно-сосудистые заболевания уверенно занимают лидирующие позиции среди причин, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»